烏苯美司抗腫瘤作用研究進展

倪雋，陳淑珍

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烏苯美司抗腫瘤作用研究進展

倪雋，陳淑珍

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

烏苯美司（ubenimex）商品名為百士欣（Bestatin），是細胞表面氨基肽酶N/CD13（aminopeptidase N/CD13，APN/CD13）、氨基肽酶 B 的抑制劑，主要通過調(diào)節(jié)機體免疫功能及誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用。本文就烏苯美司來源及特點、藥代動力學(xué)特性、抗腫瘤作用及聯(lián)合用藥研究進展作一簡要綜述。

1 來源與作用特點

烏苯美司是 1976 年由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉（）的培養(yǎng)液中分離而得的一種低分子二肽化合物，化學(xué)名為 N-[(2S, 3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，呈白色結(jié)晶粉末狀，易溶于冰醋酸，在水或甲醇中微溶，結(jié)構(gòu)如圖 1 所示。1987 年作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌輔助藥在日本正式上市，國內(nèi)商品名為百士欣，屬于國家二類新藥并于 1998 年上市應(yīng)用，由四川抗生素工業(yè)研究所研制，浙江普洛康裕制藥有限公司生產(chǎn)，且目前市場上的片劑和膠囊劑具有生物等效性。烏苯美司的臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有皮疹、紅斑以及胃腸道反應(yīng)，繼續(xù)服藥或停藥后絕大部分癥狀會自行消失[1]。

圖 1 烏苯美司化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥代動力學(xué)特性

烏苯美司在體內(nèi)作用時間較短，成人單次口服 30 mg 后 1 h 血藥濃度達到峰值（2.2 μg/ml），隨后呈雙相性下降，主要分布于肝臟、腎臟和小腸，極少數(shù)進入紅細胞和骨骼肌[2]。免疫細胞化學(xué)方法結(jié)果顯示，烏苯美司在小腸中主要分布于上皮細胞微絨毛、胞質(zhì)與胞核中，并在有寡肽轉(zhuǎn)運蛋白（peptide transporter，PEPT）1 和 PEPT2 存在的部位大量聚集[3]，且涉及有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic anion transporter，OAT）1 和 OAT3 的參與[4]。Inui 等[5]通過觀察兔小腸刷狀緣膜囊泡發(fā)現(xiàn)烏苯美司的吸收受氫離子梯度及膜電勢的影響，加入陽性對照頭孢菌素或縮二氨酸處理后，烏苯美司的吸收會被抑制，表明 H+/二肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是腸道對烏苯美司的主要吸收方式。經(jīng)體內(nèi)代謝后，烏苯美司的原型以及兩種生物活性代謝產(chǎn)物(-)-N-[(2S,3R)-3-amino- 2-hydroxy-4-(4'-hydroxy)phenylbutyryl]-L-leucine(OH-ubenimex) 和 (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid[(2S,3R)-AHPA] 分別以 67% ~ 73%、9% ~ 25% 和 2% ~ 5% 的比例隨尿液排出[6]，因此，烏苯美司主要以原型形式排泄。

當(dāng)烏苯美司與其他藥物聯(lián)合用藥時，會產(chǎn)生藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）。有文獻指出，氨甲蝶呤與烏苯美司的 DDI 藥代動力學(xué)機制為：兩者在腸黏膜中均由 P-糖蛋白轉(zhuǎn)運，在腎臟中均由 OAT 轉(zhuǎn)運[7]。而在腎臟中頭孢克肟和烏苯美司 DDI 靶標(biāo)轉(zhuǎn)運蛋白為 PEPT1 和 OAT1/3[8]。Huo 等[9]經(jīng)體內(nèi)體外實驗證實，P 糖蛋白抑制劑可顯著增加烏苯美司在腸道內(nèi)的吸收，并增強其藥效。白藜蘆醇通過下調(diào)多藥耐藥基因（multidrug resistance，Mdr）1 和 Mdr2、上調(diào) PEPT1 蛋白的表達水平來促進烏苯美司在腸道中的吸收[10]。綜上，DDI 可能會對藥物吸收、代謝等方面產(chǎn)生影響，可為臨床上制定聯(lián)合用藥方案提供理論基礎(chǔ)與創(chuàng)新思路。

3 作用靶點

現(xiàn)有研究顯示烏苯美司最主要的抑制靶點為氨肽酶，此酶通過水解肽段氨基端上氨基酸來降解細胞外基質(zhì)和基底膜，進而促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，在一些高侵襲性、快速增殖的惡性腫瘤中表達上調(diào)[11]。烏苯美司可通過結(jié)合氨肽酶的 Zn2+和疏水活性中心抑制氨肽酶的活性[12]。目前在烏苯美司抑制的十幾種氨肽酶中，研究較多的是氨肽酶 N（aminopeptidase N，又稱 CD13）和氨肽酶 B，其中又以 CD13 最為重要。除上述氨肽酶的共同水解作用影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移之外，CD13 還與血管形成、病毒受體、抗原呈遞、調(diào)節(jié)細胞因子相關(guān)[13]。Harbut 等[14]在 2008 年研制的具有烏苯美司活性的高效探針可更廣泛地檢測金屬氨肽酶在不同生物系統(tǒng)中的功能特性。

除了靶向氨肽酶，烏苯美司另一個抑制靶點是白三烯 A4（leukotriene A4，LTA4）水解酶，兩者結(jié)合過程中 Glu-296 是重要的結(jié)構(gòu)決定因素[12]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)烏苯美司還是一種腫瘤二肽酶的競爭性抑制劑，此酶從小鼠腹水腫瘤細胞中分離純化得到，與氨肽酶結(jié)合方式不同的是，烏苯美司與二肽酶結(jié)合過程雖緩慢，但并不緊密[15]。綜上，烏苯美司的作用靶點主要為氨肽酶和 LTA4 水解酶。

4 抗腫瘤作用機制

早期認(rèn)為，烏苯美司在體內(nèi)的抗腫瘤活性是通過影響機體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細胞的，如激活免疫細胞巨噬細胞，降解滅活免疫活性因子，活化粒細胞和NK 細胞，促進抗腫瘤非特異性免疫反應(yīng)等[3]，隨后大量研究發(fā)現(xiàn)即使不通過免疫反應(yīng)，烏苯美司依然具有抗腫瘤作用，因而烏苯美司的抗腫瘤作用包括直接的以及通過免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生的間接抗腫瘤作用。

4.1 細胞增殖抑制作用與細胞凋亡誘導(dǎo)作用

2000 年，Imamura 和 Kimura[16]發(fā)現(xiàn)人早幼粒急性白血病細胞系 HL60 細胞增殖可被烏苯美司抑制。烏苯美司還可直接誘導(dǎo)慢性粒細胞性白血病細胞 K562 細胞產(chǎn)生凋亡效應(yīng)，抑制細胞增殖。該過程依賴于 caspase-3 的活化，還與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）和糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的磷酸化以及細胞周期蛋白 D1 表達受到抑制有關(guān)[17]。在正常大腸癌細胞中死亡相關(guān)蛋白激酶（death associated protein kinase，DAPK）基因啟動子是呈甲基化狀態(tài)的，而用烏苯美司處理細胞后，該基因啟動子逆轉(zhuǎn)為去甲基化狀態(tài)，DAPK mRNA 和蛋白均恢復(fù)表達，細胞增殖被抑制并發(fā)生凋亡[18]。另有文獻表明烏苯美司及其類似物通過結(jié)合 BIR3 結(jié)構(gòu)域，致使凋亡抑制因子 1 自動泛素化從而被降解，最終導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生凋亡[19]。此外，Sekine 等[20]發(fā)現(xiàn)在人實體瘤細胞中，烏苯美司在不引起腫瘤細胞凋亡的情況下能促進 Fas 激動性抗體 CH11 誘導(dǎo)腫瘤細胞（人類宮頸癌細胞 HeLa S3 和纖維肉瘤細胞 HT-1080）凋亡，增強 caspase-8 的活化。目前，在已成功合成的烏苯美司類似物中，LYP 更有效地在體內(nèi)抑制卵巢癌 ES-2 移植瘤的生長，其中 LYP2 可抑制包括 HL60、A549 及 PLC 等 6 種腫瘤細胞生長，IC50值均低于烏苯美司，而且 LYP3 在 ES-2 和 HL60 腫瘤細胞中的生長抑制作用同樣優(yōu)于烏苯美司。且上述類似物具有更好的水溶性及生物穩(wěn)定性，在未來的研究中可能成為烏苯美司的有效替代物[21-22]。

4.2 侵襲轉(zhuǎn)移抑制作用

大量研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，烏苯美司可通過抑制 CD13 活性進而遏制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移，并呈烏苯美司藥物濃度依賴性，同時伴隨小鼠存活時間的延長。早期學(xué)者發(fā)現(xiàn)烏苯美司可顯著下調(diào) 68 kD IV型膠原蛋白酶蛋白（活性形式）的表達水平，烏苯美司對腫瘤細胞侵襲的抑制作用可能與其影響IV型膠原蛋白酶由潛在形式向活性形式的轉(zhuǎn)化過程及腫瘤細胞膠原酶的分泌過程有關(guān)[23]。近年來，Liang 等[24]發(fā)現(xiàn)人骨肉瘤細胞經(jīng)烏苯美司給藥處理后，MAPK 與 PI3K 蛋白表達水平以及 p38、ERK1/2 和 JNK 磷酸化水平降低，NF-κB 蛋白水平降低，同時還檢測到腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)標(biāo)志性蛋白分子基質(zhì)金屬蛋白酶（metal matrix proteinase，MMP）2 和 MMP9 的酶活性及表達水平被抑制，腫瘤侵襲現(xiàn)象減弱。盡管 CD13 在前列腺癌細胞中表達含量不高，烏苯美司同樣可以通過下調(diào) CD13 表達來遏制細胞侵襲與轉(zhuǎn)移，伴隨 LC3B 蛋白表達上調(diào)以及自噬性細胞死亡[25]，在腎癌細胞中給藥后出現(xiàn)了上述類似現(xiàn)象，但烏苯美司是通過阻礙 CD13 活性，而非影響其表達含量來體現(xiàn)抑制細胞侵襲作用的[26]。

4.3 血管形成抑制作用

CD13 在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用，經(jīng)腫瘤微環(huán)境的影響因素低氧或血管形成生長因子刺激后，人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中 CD13 的表達升高，HUVECs 的血管形成能力增強，烏苯美司能抑制 HUVECs 在基底膜基質(zhì)中形成毛細管網(wǎng)絡(luò)的能力，這種血管形成抑制作用可能與烏苯美司抑制 CD13 的表達相關(guān)[27]。Pasqualini 等[28]通過絨毛膜尿囊膜血管實驗發(fā)現(xiàn)，烏苯美司可抑制成纖維細胞生長因子 2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）所引發(fā)的血管形成過程，另在視網(wǎng)膜新生血管形成模型中，同劑量烏苯美司也可阻斷低氧環(huán)境下的血管生成。此外，烏苯美司類似物 LYP 能夠更加有效抑制 CD13 的活性，通過抑制血管內(nèi)皮細胞毛細管的形成達到抗腫瘤作用[29]。

4.4 免疫調(diào)節(jié)作用

長久以來，烏苯美司主要用于腫瘤的輔助治療，提高機體免疫力，減輕化療中的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。大量文獻顯示，烏苯美司用于胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、急性髓系白血病、腎癌等惡性腫瘤的臨床試驗和治療，烏苯美司會通過增加患者外周血中 CD3+、CD4+淋巴細胞數(shù)量，提高 CD4+/CD8+比值，改善 NK 細胞活性，調(diào)節(jié)免疫因子，增強 NO 分泌能力及巨噬細胞吞噬功能，使外周血髓系衍生抑制細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）恢復(fù)至正常水平等生物效應(yīng)來改善機體免疫機能。2016 年和 2017 年，研究者分別對納入標(biāo)準(zhǔn)的 9 項隨機對照試驗（810 例患者）以及 12 項隨機對照試驗（762 例患者）進行 Meta 分析，收集評價烏苯美司對惡性腫瘤患者的免疫影響，結(jié)果證實了上述觀點[30-31]。在臨床前基礎(chǔ)分子機制研究方面，科學(xué)家們的關(guān)注點主要集中在烏苯美司對機體中免疫效應(yīng)細胞因子的影響，除可增加 IL-1 和 IL-2 的分泌外[32]，烏苯美司還可抑制促炎性細胞因子及趨化因子，如IL-6、CXCL8/IL-8、CCL3/巨噬細胞炎癥蛋白-1α 等的生成及表達[33-34]。

5 聯(lián)合用藥

由于腫瘤的復(fù)雜性，對于一些難治愈、易復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療手段如放療、化療的治愈效果并不明顯，旨在提高療效的聯(lián)合用藥策略將是未來治療癌癥之大方向。烏苯美司現(xiàn)與多種化藥聯(lián)合用于治療腫瘤，效果明顯。近期研究表明，烏苯美司聯(lián)合化療藥物 5-氟尿嘧啶、阿霉素、亞葉酸鈣等治療肝動脈栓塞中晚期復(fù)發(fā)性肝癌（尤其是腫瘤直徑 < 3 cm 及 3 ~ 5 cm 的小肝癌）時，會增強細胞凋亡以及細胞內(nèi)活性氧水平，治療效果優(yōu)于單純化療[35]。對于晚期胃癌，與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案聯(lián)用后，烏苯美司能降低患者血清 MMP 2 及 MMP 9 水平，增強抗腫瘤效果[36]。烏苯美司還可加強全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病細胞增殖的抑制作用及誘導(dǎo)細胞分化的能力[37]。此外，烏苯美司可顯著提高順鉑對 A549 細胞生長抑制作用，其或成為 CD13+非小細胞肺癌順鉑治療的增敏劑[38]。

6 展望

烏苯美司作為氨肽酶抑制劑，在阻抑腫瘤細胞生長、抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等方面體現(xiàn)了一定的抗腫瘤效果，與其他藥物聯(lián)合使用時發(fā)揮了較顯著的協(xié)同抗癌功能，并在免疫方面起到了不可忽視的調(diào)節(jié)作用。盡管烏苯美司已經(jīng)在臨床上使用多年，但其作用機制尚未充分闡明。目前除了作用于腫瘤本身的分子機制外，近年來學(xué)者逐漸開始關(guān)注其在腫瘤微環(huán)境中的功能作用，臨床上研究主要集中于在各種癌癥中的作用試驗以及與其他藥物的聯(lián)合治療，有關(guān)烏苯美司的抗腫瘤作用機制、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)作用、聯(lián)合用藥仍然值得進一步研究。由于烏苯美司的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用均不強，因此，以烏苯美司為先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)更加有效、精準(zhǔn)、低毒、少復(fù)發(fā)的癌癥靶向治療手段將是未來研究中的大方向。同時，烏苯美司來源于微生物，說明微生物也是發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)藥物的重要資源，我們也可以從微生物中篩選更強的烏苯美司抗腫瘤作用類似物。

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國家自然科學(xué)基金（81621064）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-2-002）

陳淑珍，Email：bjcsz@imb.pumc.edu.cn

2018-06-12

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.05.011