G?CSF治療二巰丙磺鈉驅銅致肝豆狀核變性患者粒細胞缺乏癥療效研究*

童廣安，朱玉龍，朱 凌，石永光，高偉明，嚴 彥，胡文彬（安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院，安徽合肥230061）

肝豆狀核變性（HLD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，是臨床上極少數可以治療的神經遺傳病之一，致病基因位于13q14.3，編碼一種含1 411個氨基酸的蛋白質，屬P型腺苷三磷酸（ATP）酶家族中的ATP7B基因[1]。過量的銅離子在肝臟內蓄積造成肝細胞損傷直至壞死，當肝臟內蓄積的銅離子達到飽和狀態時銅離子往往釋放入血液，經血液循環沉積在腦、腎、角膜等肝外組織器官并蓄積致病，出現相應的各種臨床癥狀[2]。在中國及亞洲其他國家發病率相對較高[3]。中國流行病學調查研究表明，HLD發病率為1.96∕10萬，患病率為5.87∕10 萬[4?5]。靜脈使用銅離子絡合劑二巰丙磺鈉（DMPS）驅銅治療是 HLD的主要治療方法之一[6]。DMPS治療最嚴重的不良反應是粒細胞缺乏癥，一旦發生感染，病死率較高。針對粒細胞缺乏癥，最有效的治療方法是使用粒細胞集落刺激因子（G?CSF）[7]。本研究回顧性分析G?CSF治療31例HLD患者DMPS驅銅過程中繼發粒細胞缺乏癥的療效和結果，其目的是提高針對DMPS導致粒細胞缺乏癥的搶救水平，改善患者的預后，并指導和優化治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2017年1月本院收治確診的由于使用DMPS引發粒細胞缺乏癥HLD患者共計31例，收集其臨床診治資料。所有患者均符合HLD的診斷標準[6]。粒細胞缺乏癥的診斷標準為血中性粒細胞小于0.5×109L?1，排除由于血液系統疾病、脾功能亢進或其他藥物所致粒細胞缺乏癥。31例患者中女17例，男14例；年齡 6～43歲，平均（18.6±10.7）歲。27例患者于DMPS治療4周內出現粒細胞缺乏，余4例于DMPS治療4.0～9.5周出現粒細胞缺乏，繼發于DMPS過敏（表現為皮疹、皮膚瘙癢、發熱等）22例，其中17例（77.27％）患者DMPS脫敏成功后繼續DMPS驅銅治療后1.0～3.5周出現粒細胞缺乏。19例（61.30％）患者粒細胞缺乏合并感染且體溫大于38.0℃。12例（38.70％）患者進行了骨髓穿刺細胞學檢查，除3例骨髓增生極度低外，其他均提示骨髓增生尚可或活躍。

1.2 方法

1.2.1 分組治療 按照粒細胞缺乏的程度將患者分為A、B組。A組：重度粒細胞缺乏，血中性粒細胞計數小于或等于 0.1×109L?1，共計 7 例（22.58％）；B 組：輕、中度粒細胞缺乏，血中性粒細胞計數（0.1～0.5）×109L?1，共計24例（77.42％）。31例粒細胞缺乏HLD患者均應用G?CSF治療（齊魯制藥有限公司生產，批號：20100213）。A 組應用 G?CSF 治療劑量為 300～600 μg∕d，B 組為150～300 μg∕d。

1.2.2 觀察指標 記錄2組粒細胞計數，對2組體溫恢復正常時間、粒細胞恢復正常時間、G?CSF治療持續時間進行對比分析。

1.3 統計學處理 采用SPSS14.0統計軟件進行數據分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 G?CSF治療效果 31例患者粒細胞恢復正常的平均時間為（6.8±3.3）d。體溫恢復正常的平均時間為（5.6±2.7）d。

2.2 2組中性粒細胞計數、體溫恢復正常時間、粒細胞恢復正常時間比較 A組患者中性粒細胞計數多于B組，體溫恢復正常時間及中性粒細胞計數恢復正常時間均長于B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者中性粒細胞計數、體溫恢復正常時間、粒細胞恢復正常時間比較（±s）

表1 2組患者中性粒細胞計數、體溫恢復正常時間、粒細胞恢復正常時間比較（±s）

注：與B組比較，aP＜0.05

組別A組B組粒細胞恢復正常時間（d）6.9±2.3a 3.7±1.9 n 7 2 4中性粒細胞計數（×109L-1）0.05±0.03 0.42±0.15體溫恢復正常時間（d）5.7±2.5a 2.9±1.6

2.3 2組G?CSF治療持續時間比較 為使中性粒細胞恢復正常，G?CSF 治療持續時間3～13 d，平均（6.9±3.1）d。A 組為（8.3±2.6）d，B 組為（7.8±3.4）d，2組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 預后 1例患者因多種原因放棄治療自動出院，1例患者因其他并發癥死亡，其余29例患者均病情緩解，之后給予了青霉胺、二巰丁二酸鈉（DMSA）、鋅劑或乙二胺四乙酸（EDTA）等治療。

3 討 論

DMPS誘導的粒細胞缺乏癥大多數繼發于DMPS過敏后或DMPS脫敏成功繼續治療后[7]。雖然發生率較低，但容易繼發嚴重感染等并發癥，一旦發生，需積極予以治療，尤其DMPS過敏后繼續治療者，屬于高危人群，臨床醫生應重視。治療粒細胞缺乏癥最有效的手段是應用 G?CSF[7]。

3.1 G?CSF的作用機制、治療劑量及療效 G?CSF是利用基因工程技術合成的多肽類生長因子，含有174個氨基酸，相對分子質量約為20×103[8]。G?CSF基因全長2.5 kb，包括5個外顯子和4個內含子。G?CSF可以促進中性粒細胞成熟，并從骨髓釋放進入外周血，延長其生命周期，增強其效能[9]。目前，臨床上廣泛應用于多種病因導致的粒細胞缺乏。對于DMPS所致的粒細胞缺乏癥，G?CSF可以明顯改善預后，減少粒細胞缺乏的恢復時間，為后續治療提供了可能。

G?CSF的療效與粒細胞缺乏的嚴重程度有關，粒細胞缺乏程度越重，G?CSF治療效果越差。中性粒細胞計數小于0.1×109L-1是目前公認的預后不佳的因素之一[10]。嚴重的粒細胞缺乏癥會激起體內的負反饋調節機制進行調節，由于患者體內自身G?CSF水平已較正常水平增高，所以 G?CSF 療效不佳[11?12]。而增加 G?CSF 的單次使用劑量可獲得明顯療效。尤其在中性粒細胞計數小于 0.1×109L?1同時有癥狀者中，需要 G?CSF 劑量達每天300～400 μg方能達到滿意效果，對嚴重粒細胞缺乏癥患者使用更大的劑量才能使療效滿意[12]。本研究發現，A組患者G?CSF的使用劑量明顯較B組患者高，雖然統計其中性粒細胞恢復正常時間較B組延長，但均獲得滿意的效果。

G?CSF治療后可出現外周血中性粒細胞計數一過性增高，一般在48 h內發生，隨后又呈下降趨勢，可能是由于G?CSF促進骨髓中已有的分化尚未成熟的中性粒細胞成熟并釋放入外周血所致。治療后1周左右，外周血中性粒細胞計數才能恢復正常，骨髓中性粒細胞分化、增殖、釋放功能基本恢復，并且不再反彈，但具體機制尚不明確。與本研究觀察者中G?CSF的平均應用時間符合。雖然本研究2組之間中性粒細胞缺乏程度不同，G?CSF使用量不同，但至中性粒細胞恢復正常時2組G?CSF的持續用藥時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

對于DMPS導致的中性粒細胞缺乏，目前沒有研究比較不同使用劑量的G?CSF療效，G?CSF的用量、用法取決于病情、臨床經驗。本研究中，G?CSF的每天使用劑量并不一致，劑量范圍為150～600 μg，約50％以上觀察者每天使用劑量為300 μg，經過臨床調整，反復觀察、比較療效、不良反應及患者的經濟承受力，每天300 μg的G?CSF使用劑量最得臨床推薦，但仍需進一步觀察及深入研究。

G?CSF的療效不僅取決于中性粒細胞缺乏的嚴重程度及中性粒細胞計數，往往與骨髓的增生狀況有關。YANG等[13]對33例中性粒細胞缺乏癥患者進行回顧性分析發現，即使中性粒細胞計數及G?CSF治療劑量無差異，但骨髓增生活躍的中性粒細胞缺乏癥者，其經治療后恢復正常的時間明顯短于骨髓增生不良者。本研究中，中性粒細胞重度缺乏患者均對G?CSF治療的作用反映良好，與多數患者骨髓處于增生尚可或活躍而不是增生有關。

ANDRèS等[14]統計發現，接受 G?CSF 治療的患者中約1∕3出現不良反應。主要有類似感冒樣癥狀、發熱及注射部位疼痛、紅腫硬結，一般癥狀都比較輕微，無須特別處理。

3.2 針對HLD的治療 DMPS導致的粒細胞缺乏癥一旦發生，需立即停用，視病情情況經驗性選擇廣譜抗生素治療。由于金屬絡合劑巰基化合物之間存在交叉反應，一旦應用DMPS出現粒細胞缺乏，應慎用其他巰基化合物，如DMSA、EDTA等，使用時建議至少每周檢測1次血常規，以減少及預防再次發生粒細胞缺乏的風險，有利于采取有效治療措施，及早發現、及時治療。