伊曲茶堿的合成分析

甘長銀

（海南大學材料與化學工程學院，海南海口 570228）

伊曲茶堿（即Istradefylline），其本身是有日本的Kyowa Hakko Kogyo株式會社所研發出的一種選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑，這一拮抗劑多數用于治療帕金森病，在進行治療的過程中可以知道其本身的作用機理相對于新穎，并且在很多時候都會被認為是一種最好的治療藥物，在進行工藝生產的過程中，其主要是以上側鏈以及甲基化來作為主要的質量控制點。并且在進行上側鏈的工序制作過程中其本身存在著以側鏈為羧酸或者是以酰氯兩種基團的反應方式。本文所選用的是將碳酸二甲酯與乙胺經進行縮合、環合、亞硝化、還原，最終得到伊曲茶堿。

1 實驗過程

1.1 實驗所使用的器具

在進行本次實驗的操作過程中，其主要所采用的實驗器具如下，YRT4型的熔點儀，其熔點所采用的是天津大學的精密儀器制造廠，在進行質譜的測定過程中，其選用的是由API-150EX型LC/MS的高分辨質譜儀測定?；衔镌谶M行測定的過程中所選用的是H-NMR，這是由日本的電子JNM-ECA400型核磁共振儀來進行測定，其基準物為TMS實驗中所用的試劑均為市場所售的分析純。

1.2.1 1，3-二乙基-5，6-二氨基脲嘧啶（化合物6）的制備

將 1，3-二乙基-6-氨基-5-亞硝基脲嘧啶（42g，0.23mol）溶于含量為14.5%的氨水溶液容積為600 mL當中，然后對反應液進行升溫到60℃，并且將保險粉（180g）分4次加入到上述的反應液中，要求每次添加的時間間隔為30 min，可以發現其自身的反應液顏色會出現由淡紫色逐漸變為黃綠色最終變為淺黃色，即可以宣告反應結束；然而此時需要將反應液進行減壓蒸干可以得到化合物（6）（含量為38.4 g，收率是96%）。然而由于化合物（6）其本身不夠不穩定，故需要將中間體溶于在容積為860mL的二氯甲烷中待用。

1.2.2 （E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯的制備

需要將（E）－3，4－二甲氧基苯丙烯酸（含量為54g，0.26mol）溶解于容積為540 mL的二氯甲烷溶液中，然后向其中加入0.35 mL的DMF以及23.1mL的氯化亞砜，在室溫的情況下對其進行2 h的攪拌，在反應結束之后對其進行溶劑的減壓蒸干，可以得到（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯即化合物9（含量為58g，收率為99%）；將（E）-3，4-二甲氧基苯丙烯酰氯溶于430mL的二氯甲烷中。

1.2.3 伊曲茶堿的制備

將（E）-8-［2-（3，4-二甲氧基苯基） 乙烯基］-1，3-二乙基-3，7-二氫-1H-嘌呤 -2，6-二酮（含量為 18.7 g，0.05 mol）溶于容積為 260 mL 的DMF當中，并向其中加入19.2 g的粉末狀碳酸鉀以及29 mL的碳酸二甲酯，將反應的溫度升到90℃，要求對其進行1 h的保溫反應，在反應完畢后需要趁熱過濾除去碳酸鉀，得到淡黃色針狀晶體1（其容量為18.4 g，收率為96%）。mp:190～192 ℃（其文獻值:191℃）；液相純度為99.8%；ESI-MS（m/z）:385.3［M+H］+；1H-NMR（CDCl3）δ:1.25（t，3H，CH3），1.38（t，3H，CH3），3.83（s，3H，OCH3），3.84（s，3H，OCH3），4.06（s，3H，NCH3），4.08 （q，2H，CH2），4.22 （q，2H，CH2），6.68 （d，J=15.5 Hz，1H，CH），6.79（d，J=8.3 Hz，1H，Ar-H），7.19（d，J=1.9 Hz，1H，Ar－H），7.16（dd，J1=1.9 Hz，J2=8.3 Hz，3H，Ar-H），7.73（d，J=15.5 Hz，1H，CH）。

表1 硝基本身的還原反應的完成時間對催化劑雷尼鎳收率的影響

表2 反應物料投料比對產物9收率的影響

表3 縛酸劑對產物9收率的影響

2 結果與討論

2.1 催化劑雷尼鎳的回收以及套用

在進行催化劑雷尼鎳的回收以及套用的監測過程中需要做到的就是按照實驗部分中間體6的制備方法來進行投料量的確定（即每14g的化合物5加入0.7g的雷尼鎳）不變，在進行催化劑雷尼鎳的回收之后，每次需要補加14mg的新的雷尼鎳催化劑，在經過了10批次的套用之后，可以得出硝基本身的還原反應的完成時間以及其相關的收率見表1。

如表1可以知道，0.7g的雷尼鎳催化劑在進行回收之后，每一次補加14mg的新的雷尼鎳催化劑，在經過了10批次的套用亞硝基進行還原反應之后，其本身的完成時間都會在3-4個小時，其自身的平均收率為98.2%，這一點就直接的表明了在進行催化劑的回收過程中其自身的活性依然較強，與此同時，由于催化劑本身的利用率會提高，那么該步驟中的工藝成本救會直接出現明顯的降低，其自身的市場競爭力也就會出現可顯著的提高，利用這一方法的優點是，其本身的轉化效率相對于其他的方法更為簡單，并且其所需要的反映條件相對于溫和簡單，其自身的反應溫度為37攝氏度。

2.2 反應物中的配比對于產物9的收率影響

這一步驟的反映其主要的目的是進行竣酸和胺的酰胺縮合反應，這一步驟是本工藝反應中最為重要的一種工藝質量控制點，在本次的反映過程中我們所采用的就是低沸點的－氯甲燒來作為反應的溶劑，在這一反映中HATU是作為縮合劑來進行應用的，而TEA則是作為縛酸劑來進行反應的，這一步驟多半情況下是在常溫下進行相對于簡單的反應，在進行反應的過程中其反應所需要的時間在通常情況下只需要3h，然而在對其進行處理的過程中不需柱層析，其反應所生成的產物需要經過相對于簡單的處理，就可以直接的從該體系中進行析出，最大限度的的去縮減了在實際工作的過程中其縮合工段的周期以及操作。HAYU是一種鐵鹽類的縮合劑，其自身的活性相對于高，并且其自身的價格也相對于較貴，但是在實際工業操作的過程中我們可以利用與他同類并且同樣的具有高活性的HCTU（6-氯苯并三氮唑－1.1.3.3－四甲基脲六氟磷酸酯）可進行HATU的代替并且將其用于工業化的生產。在這一步驟反應的過程中其主要是考察了反應物本身的投料比以及對產物9的收率影響和縛酸劑的選擇，如表2，3所示。

通過表3可以知道，在進行反應物的配比過程中當其配比本身處在最優的比例時，無論選擇了TEA或者是選擇了DIPEA來作為縛酸劑的產物，其本身對于產物9的收率影響都十分的大，為此本文在進行研究的過程中選擇了成本相對于較低的TEA，來作為酰胺縮合反應中所使用的縛酸劑。

結語

根據相關的市場調查可以知道，在我國伊曲茶堿其本身有著十分廣闊的市場前景和市場空間，本文的主要目的就是提供了一種高效的、快速的、工藝穩定的、操作簡單的并且符合我國的環境保護要求，以及可持續發展戰略的合成伊曲茶堿方法，這種路線其本身的條件相對于溫和，在進行反應的過程中其反應周期相對于短，但是，其本身的收率高，同時利用這種方法來制取伊曲茶堿也控制了成本，更加適合我國現階段的工業化生產和發展。