比較瀉心湯與常用西藥治療上消化道出血的療效*

陸艾陽子 高 卉 劉宏宇 宋俊生△

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.河北省中醫院，河北 石家莊 051000）

消化道出血根據出血部位的不同可分為上消化道出血和下消化道出血。上消化道出血指Treitz韌帶以上的食管、胃、十二指腸、胰、膽等病變引起的出血。下消化道出血指Treitz韌帶以下的腸道出血［1］。上消化道出血的臨床表現與性質、部位和出血量等因素密切相關。其中嘔血與黑便是上消化道出血的特征性表現，急性大量失血后可引起失血性周圍循環衰竭從而出現頭昏、心悸、乏力、昏厥甚至休克等表現，因急性失血還會引起血象的變化，并可見發熱、氮質血癥等臨床表現［2］。其出血的常見病因有消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張破裂、急性糜爛出血性胃炎、胃癌。其他病因有：食管疾病、胃及十二指腸疾病、膽道出血、胰腺疾病累及十二指腸等［1］。

現代醫學在治療方面從抑制胃酸分泌和保護胃黏膜、內鏡下止血、手術介入止血、血管造影下栓塞、藥物治療等方面入手，根據病情選擇一種或幾種方式聯合控制病情。越來越多的臨床研究表明中醫藥治療上消化道出血的療效確切，副作用較少，具有療效鞏固、復發率低、醫源性創傷少、不良反應較少、痛苦小以及價格低廉等特點，相較于西醫學通過手術、內鏡、介入及抑酸促凝等方式進行止血，中醫藥治療上消化道出血更容易為患者和醫生所接受。

消化道出血當屬中醫學“嘔血”及“便血”的范疇。《黃帝內經》就對嘔血、便血有了較深入的認識，在《百病始生》《至真要大論》《舉痛論》等章節中都有論述，可見當時的醫家已經認識到飲食不節、勞力過度、氣候變化、情志不調都可導致便血或嘔血。東漢《傷寒雜病論》中專就吐衄下血進行論述，并設柏葉湯、瀉心湯、黃土湯、赤小豆當歸散等方用于治療虛寒、熱盛、濕熱俱重的吐血或便血，其辨證論治理論及創立的治血名方對后世影響深遠。宋代《濟生方》強調火熱熏灼，迫血妄行是出血急性期的病理實質，當急治其標，以清熱瀉火、化瘀止血為第一要法。明代《景岳全書》明確了邪熱迫血妄行為本證根本病機。清代唐容川提出“治血以治沖為要”的觀點。《醫宗金鑒》云“心氣有余，熱盛也，熱盛而傷陽絡，迫血妄行，為吐、為衄。故以大黃、黃連、黃芩大苦大寒直瀉三焦之熱，熱去而吐自止矣”“陽乘陰熱血妄行，血犯氣分不歸經”，并提示如果“出血身涼脈小順”則預后良好，出血可止，如果“大疾身熱臥難兇”則意味著預后不良。可見中醫學已經形成了一套完整的針對上消化道出血的診斷、治療的理論體系。

然而針對《金匱要略》瀉心湯和常見的幾種西藥的療效對比卻鮮有人研究。經過對應用瀉心湯治療上消化道出血的中文文獻的研究，筆者發現，針對上消化道出血的臨床試驗已有一定規模，但缺乏運用系統評價的方法進行的療效研究，這極大地阻礙了中醫藥的現代化、客觀化發展，不利于臨床醫務工作者應用已發表的證據進行臨床決策。故本研究旨在在現有文獻的基礎上進行研究以探究中藥瀉心湯與常見臨床用藥在治療上消化道出血的療效差異。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 檢索策略以“瀉心湯”或“三黃瀉心湯”或“金匱瀉心湯”或“大黃黃連瀉心湯”或“三黃湯”主題詞以及（Gastrointestinal Hemorrhage） AND （Decoction for Purging Stomach-Fire）進行 MeSH主題詞檢索，通過計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（1990～2016）、中國知網 （1979年至2016年）、維普數據庫（1989年至2016年）和萬方數字化期刊群（1990年至2016年）以及Pubmed數據庫，并下載原文。通過以上5個數據庫不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津市醫學圖書館和天津中醫藥大學圖書館期刊資料庫。1.2 文獻選擇 納入標準：疾病診斷明確為上消化道出血的文獻；完全隨機對照實驗和半隨機對照實驗（有無實施盲法不限）；試驗組干預措施為瀉心湯加減方或瀉心湯聯合西藥；對照組干預措施為只運用一種或多種西藥進行干預（劑型、劑量、給藥次數、療程不限）；結局觀察指標為臨床總有效率。排除標準：重復檢出或有重復發表的報道；疾病診斷不明確或非上消化道出血的報道；試驗組干預措施同時使用了其他非中藥治療方式的報道；對照組干預措施為非。

1.3 數據篩選與資料提取 2位評價者分別獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的報道，詳細閱讀可能符合納入標準的報道全文，以確認是否符合納入標準。而后交叉核對納入報道的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的報道通過第3位評價者決定其是否納入。

1.4 文獻質量評價 偏倚分析采用Cochrane風險偏倚評估工具［3］從選擇偏倚；分配隱藏、盲法的實施、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏移、其他偏倚7個方面對納入的試驗的偏倚風險進行評價，并對上述每項進行判定并填寫說明。評價過程中2位評價者獨立對納入的試驗進行偏倚風險評價，之后交叉核對評價結果，有分歧而難以確定風險等級的試驗由第3位評價者決定。

1.5 統計學處理 異質性檢驗：選用較為敏感的I2統計量進行異質性檢驗（因為Q檢驗法在研究數目較少的情況下其檢驗效能較低）。當I2統計量超過25%、50%、75%時，分別提示研究具有低度、中度及高度異質性。如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析并進行敏感性分析［7］。效應量合并：采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行分析。因臨床總有效率為二分類變量故采用相對危險度（RR）進行分析。兩者效應量均用95%CI表示，P≤0.05認為差異有統計學意義。經異質性檢驗提示無明顯異質性時采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型進行分析。敏感性分析：將可能存在明顯異質性的試驗排除，將剩余的其他研究進行Meta分析，評價合并效應量及研究間異質性。若敏感性分析前后結果沒有本質改變，說明Meta分析結果較為可信；若敏感性分析得到不同結果，提示存在與干預措施效果有關的、潛在的重要因素，故在解釋結果和下結論時應非常慎重。發表偏倚分析：采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行分析。根據軟件繪制的漏斗圖的結果是否對稱，分析研究納入的文獻是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 見圖1。按檢索詞及檢索時間范圍檢索“中國生物醫學數據庫”獲得4038條題錄、檢索“中國知網”獲得6148條題錄、檢索“萬方數據庫”獲得4015條題錄、檢索“維普期刊數據庫”獲得3637條題錄、檢索PubMed數據庫獲得0條相關題錄，檢索五庫共計獲得17838條題錄。經NoteExpress自動剃重、手動剔除重復發表文獻、剔除非研究上消化道出血、剔除干預措施非瀉心湯及瀉心湯加減方、剔除非臨床研究類文獻后剩余130篇文獻。以臨床實驗類型的不同進行分類并剔除病例對照及病例觀察及干預措施不精確的文獻后，最終納入29篇文獻，共3038例患者。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況 見表1。1）本系統評價納入的29項臨床實驗中，僅有3項研究采用隨機數字表法進行分組，其余26項研究均未明確說明隨機的方法 。2）在對患者的可比性研究方面，有4項實驗未進行說明，其余實驗的患者基線水平均具有可比性。3）納入的29個臨床試驗中都以臨床總有效率為觀察標準。4）納入的研究中，有7項研究未明確匯報療程，其余研究療程最短3 d，最長為20 d。5）29項研究中僅1項研究進行了隨訪。6）針對研究中出現的不良反應，7項研究進行報告，其余22項均未匯報。7）在研究的干預措施方面，8項研究的實驗組干預措施為單純瀉心湯加減，其余21項干預措施為瀉心湯加減聯合西藥。故在其后的研究中分為“瀉心湯對照西藥組”和“瀉心湯聯合西藥對照西藥組”兩組，分別進行評價。

2.3 納入文獻質量狀況 見圖2和圖3。通過Cochrane風險偏倚評估工具評價納入研究，可見納入的文獻在“隨機序列的產生”這一項大部分研究都存在因文獻隨機序列匯報不清晰而引起的不明確的偏倚風險，這極大地影響了實驗結果的客觀性與可靠性；“分配隱藏”“參與者盲法”“評價者盲法”3個評價項目中都存在高偏倚風險，分析偏倚產生的原因為試驗設計者在設計階段出現紕漏或是限于客觀條件而未能實施；在 “不完整結局數據”“選擇性報道”“其他可能偏倚”3個項目中偏倚風險較低，說明患者的依從性較好，試驗指標的記錄也較客觀。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚分析

圖3 偏倚匯總分析

2.4 異質性檢驗 經先期異質性檢驗，“瀉心湯加減對照西藥組”存在中等異質性（I2=54%），故采用固定效應模型進行分析。“瀉心湯加減聯合西藥對照西藥組”存在較高異質性（I2=82%），故根據西藥的種類進行分類，行亞組分析，并改用隨機效應模型進行效應量合并分析。

2.5 “瀉心湯加減組對照西藥組”的臨床總有效率分析 見圖4。Meta分析結果顯示該組8項研究在臨床總有效率方面差異有統計學意義。［RR=1.12，95%CI（1.07，1.17）］，P<0.00001，實驗組療效優于對照組，即中藥瀉心湯加減治療上消化道出血的療效優于單純西藥。

圖4 “瀉心湯加減組對照西藥組”的療效Meta分析

2.6 “瀉心湯加減聯合西藥組對照西藥組”的臨床總有效率分析 見圖5。Meta分析結果顯示該組21項研究在臨床總有效率方面差異有統計學意義。［RR=1.18，95%CI（1.10，1.26）］，P<0.00001，試驗組療效優于對照組，即中藥瀉心湯加減聯合西藥治療上消化道出血的療效優于單純西藥。亞組分析結果顯示：1）“瀉心湯加減+人工合成生長抑素vs質子泵抑制劑+人工合成生長抑素組”在臨床總有效率方面差異有統計學意義［RR=1.20，95%CI（1.04，1.38）］，P=0.01，試驗組療效優于對照組。2）“瀉心湯加減+質子泵抑制劑vs H2受體阻滯劑+垂體后葉素組”在臨床總有效率方面差異有統計學意義 ［RR=1.39，95%CI （1.20，1.62）］，P<0.0001，試驗組療效優于對照組。3）“瀉心湯加減+質子泵抑制劑vs質子泵抑制劑組”在臨床總有效率方面差異有統計學意義［RR=1.16，95%CI（1.01，1.32）］，P=0.03，試驗組療效優于對照組。

2.7 偏倚分析 見圖6和圖7。“瀉心湯加減組對照西藥組”8個試驗較為分散，其標準誤的倒數波動范圍較大，且呈現左右的不對稱性，說明“瀉心湯加減對照西藥組”的研究文獻的存在發表偏倚。圖7可見，“瀉心湯加減聯合西藥對照西藥組”21個試驗其標準誤的倒數波動范圍較大，且呈現左右的不對稱性，說明“瀉心湯加減對照西藥組”的研究文獻的存在發表偏倚。

圖5 “瀉心湯加減聯合西藥組對照西藥組”的療效Meta分析

圖6 “瀉心湯加減對照西藥組”的發表偏倚分析

圖7 “瀉心湯加減聯合西藥組對照西藥組”的發表偏倚分析

2.8 病例脫落及不良反應 所有研究中僅蔡紅旋［18］的研究報道了病例脫落，其研究共納入病例64例，脫落病例3例，1例治療第3日因査出早期胃癌轉外科治療，1例治療第3日要求自動出院；1例在治療第2天行內鏡下止血治療而剔除。29項研究中明確報告不良反應的有 7 項，其中曹長蘭［16］、謝慧民［17］、楊俊波［19］3人進行的研究明確匯報了出現不良反應的情況，方猛［24］、蔡紅旋［18］、謝建鳳［13］、劉秋偉［32］4 人進行的研究中實驗組與對照組均未出現不良反應。

2.9 病程、倫理審查及隨訪 所有研究中，僅謝慧民［17］進行的研究明確說明了隨訪情況。僅謝建鳳［13］的研究匯報了倫理審查過程。29項研究中未明確匯報療程者7 項［4-5，21，24，26，30-31］，療程為 3 d 者 1 項［14］，療程為 5 d 者5 項［15-18，22］，療程 10 d 以上者 4 項［6，12-13，27］，其余研究療程為7 d。

3 結 論

研究結果顯示，整體上中藥瀉心湯加減在治療上消化道出血的臨床有效率方面較西藥有顯著優勢，中藥瀉心湯聯合西藥在治療上消化道出血的臨床有效率方面較單純應用西藥也有顯著優勢。

具體應用的藥物種類層面上，“瀉心湯加減+人工合成生長抑素”與“質子泵抑制劑+人工合成生長抑素”相比、“瀉心湯加減+質子泵抑制劑”與 “H2受體阻滯劑+垂體后葉素組”相比、“瀉心湯加減+質子泵抑制劑”與“質子泵抑制劑組”相比在臨床總有效率方面均有顯著優勢。但因原始文獻的數量和質量因素，該結果仍須客觀看待，并有待更多高質量的臨床隨機對照試驗及大樣本多中心對照試驗進行驗證。

從實驗設計角度分析，納入的研究存在較明顯的缺陷，存在的問題主要有：干預措施的不精確、不一致；實驗的隨機序列產生、分配、實施盲法等環節未匯報；對療程、隨訪、不良反應等情況的描述和分析較少；僅分析已發表的結果多數有利于實驗組可能存在較明顯的發表偏倚，此類問題影響了臨床試驗結果的客觀性與可靠性，極大地制約了中醫藥現代化、標準化的發展，希望后續的研究者能夠規避上述風險。

消化道出血在中醫學理論體系當中可由許多因素引起，如《黃帝內經》中提到的飲食不節、勞力過度、氣候變化、情志不調可導致便血或嘔血；《傷寒雜病論》中記述了虛寒、熱盛、濕熱俱重可引起吐血或便血；《濟生方》所認識到的火熱熏灼，迫血妄行引起出血；《景岳全書》認為邪熱迫血妄行是引起本病根本病機；《血證論》《張氏醫通》《醫宗金鑒》認為胃火亢盛是根本原因；面對臨床上錯綜復雜的證型，所選取的治責治法從溫陽、補虛、清熱、除濕到活血止血、養血止血等等也不盡相同。如果不進行辨證，妄圖以瀉心湯一方治療所有上消化道出血是不科學的。在研究中我們還發現，許多后世方在治療上消化道出血的相關癥狀時也有不錯效果，還需要對其進行進一步研究。

循證醫學作為現代醫學發展的潮流和重要方向之一，其本身的確具有一定的先進性，既為臨床證據的生產者提供可依循的執行標準，又為循證證據的使用者提供不同層次、不同等級的可靠證據。然而其在中醫學研究領域也存在一定的局限性，即中醫藥學廣博而豐富的社會學屬性、“天人一體”的整體觀觀念及“同病異治、異病同治”的多樣性與復雜性等內涵，用現有的定性、定量研究方法還不足以完全地衡量和體現。希望廣大臨床醫務工作者、科研人員，能夠在循證醫學“循證、用證”的研究理念的指導下，在牢固掌握中醫學理論知識和技能的基礎上，結合中醫藥學特色，打造一套適用于中醫藥學的研究方法 ，為中醫藥學的推廣和進步做出貢獻。