活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎的有效性和安全性Meta分析*

楊曉明 劉忠達 張尊敬 李 權

（浙江省麗水市中醫院，浙江 麗水 323000）

結核性胸膜炎是由結核菌及其代謝產物進入高過敏狀態的機體胸膜腔而引起的胸膜炎癥［1］。目前，臨床上治法主要有一般治療、抗結核藥物化療、胸腔穿刺抽液術等，若早期治療得當可降低胸膜增厚發生率，改善預后；若治療時機不當，可致包裹性積液、胸膜增厚粘連、胸廓畸形、咯血、呼吸困難等，影響生活質量及預后。在中醫學中，結核性胸膜炎屬“懸飲”“飲停胸脅”等范疇，經多項臨床研究證實聯合活血逐水方劑治療結核性胸膜炎可有效提高抗結核藥物臨床療效、減輕化療副反應等作用，較單一西醫治療優越。然而這些試驗的質量與療效尚未得到系統地評價。因此，筆者將西醫常規抗結核及胸腔穿刺引流等基礎上聯合活血逐水方劑作為干預措施，采用循證醫學基本原理與方法，與單純西醫治療結核性胸膜炎的臨床隨機試驗進行對比，對活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎的臨床療效及安全性進行系統評價?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：RCT，文獻發表限中文；研究文獻的對象應是明確診斷為結核性胸膜炎的患者；對照組干預措施采用休息、抗結核藥物、胸穿抽液等西醫綜合性治療，治療組干預措施為在對照組基礎上加用口服活血逐水法中藥；試驗組間均衡性較好，均具有一定的可比性；有明確的療效結局指標和相關數據。排除標準：綜述、動物及細胞實驗、非RCT文獻及結論數據不全的文獻；樣本量＜10例；重復發表的文獻（若有相同文獻，僅選取質量較高的文獻）。

1.2 文獻來源

計算機檢索數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文期刊全文數據庫（CNKI）、中國科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫等數據庫，并輔以文獻追溯的方法，收集國內公開發表的關于活血逐水法治療結核性胸膜炎的文獻。檢索時限均為建庫至2017年8月。

1.3 檢索策略

檢索策略為：“結核性胸膜炎”OR“結核”AND“活血”OR“化瘀”OR“逐水”OR“逐飲”OR“利水”。

1.4 資料提取和質量評價

由2名評價員獨立選擇試驗和評價文獻質量，如遇分歧通過討論或根據第3位研究者的意見解決。每篇RCT質量的評價均由2位評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價［2］對納入文獻進行獨立評價，若有分歧，則第3位評價員介入，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。標準包括：隨機序列的產生、分配隱藏、盲法及研究結果完整性。質量評價標準分為3級：A級為完全滿足以上4條標準內容，低度偏倚，發生各種偏倚的可能性最小；B級為完全滿1條或1條以上標準內容部分滿足，中度偏倚；C級為1條或1條以上標準內容完全不滿足，高度偏倚，有高度發生各種偏倚的可能性。

1.5 統計學處理

采用Review Manage 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示；連續變量資料統計學方法采用均方差（MD）及95%CI進行表示：同一結局指標若測量單位不同，采用標準化均數差（SMD）及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性檢驗采用I2檢驗分析：各研究間不具有異質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行合并分析；各研究間具有異質性時（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出486篇文獻，其中有432篇在閱讀題目及摘要后予以排除。對54篇文獻繼續篩選，剔除重復發表及明顯不符合納入標準的文獻41篇，最終13篇文獻符合本次研究［3-15］。

2.2 納入研究的特征及質量評價

見表1。13項研究共納入患者1 238例，均為隨機對照研究，且均有詳細的數據記錄。13項RCT中，采用隨機數字表法的有 3 項［5-6，15］，按就診時間隨機分組的有 2 項［10-11］，采用隨機雙盲法的有 1 項［5］，其余 7 項RCT均未提及具體隨機方法。13項RCT均對患者的一般情況（包括性別、年齡、病程等）進行了統計分析差異無統計學意義（P＞0.05）。13項RCT的方法學質量均較低，按照Cochrane標準屬于C級。

2.3 發表偏倚

見圖1。以總有效率為例，對10項RCT資料進行漏斗圖分析。結果顯示各項研究效應的點呈大致對稱的倒漏斗型分布，未見明顯偏倚。結果說明本研究受選擇性偏倚、發表偏倚以及引用偏倚等的影響程度較小。

2.4 統計分析結果

2.4.1 總有效率 有 10 項 研究［4-6，8，10-15］報道了有 效率，對研究結果進行合并，結果顯示，治療組有效例數為472例，對照組有效例數為470例，經異質性檢驗具有同質性（P=0.92，I2=0%），選用固定效應模型進行分析，以相對危險度（RR）及其95%CI為統計量，RR=1.16，95%CI為（1.11，1.22），差異有統計學意義（P＜0.00001）。結果表明活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎臨床療效優于單純西醫治療。

表1 納入研究基本情況特征

圖1 發表偏倚圖（以總有效率為例）

2.4.2 胸膜增厚粘連率 有4項研究 報道了患者胸膜增厚粘連發生率，對研究結果進行合并，結果顯示，治療組有效例數為178例，對照組有效例數為176例，經異質性檢驗具有異質性（P=0.07，I2=58%），選用隨機效應模型進行分析，以相對危險度（RR）及其95%CI為統計量，結果顯示：RR=0.23，95%CI為（0.10，0.55），差異有統計學意義（P=0.001）。結果表明活血逐水法［3，7，9-10］輔助治療結核性胸膜炎可降低胸膜增厚粘連發生率。2.4.3 胸腔積液吸收時間 有 5 項研究［3-4，9，13-14］報道了患者胸腔積液吸收時間，對研究結果進行合并，結果顯示：合并后，治療組有效例數為225例，對照組有效例數為239例，經異質性檢驗具有異質性 （P＜0.00001，I2=92%），選用隨機效應模型進行分析，以均方差（MD）及其 95%CI為統計量，MD=-10.07，95%CI（-12.06，-8.07），差異有統計學意義（P＜0.00001）。 結果表明活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎可促進胸腔積液的吸收。

表2 納入RCT的結局指標

2.4.4 胸腔積液排出總量 有2項研究［9，14］報道了患者治療期間排液總量變化，對研究結果進行合并，結果顯示：合并后，治療組有效例數為80例，對照組有效例數為80例，經異質性檢驗具有異質性（P=0.03，I2=79%），選用隨機效應模型進行分析，MD=684.61，95%CI（372.33，996.90），差異有統計學意義（P ＜ 0.0001）。結果表明活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎可有利于胸腔積液排除。

2.4.5 胸膜厚度 有 5 項研究［5，9，11，14-15］報道了 患者治療期間胸膜厚度變化，對研究結果進行合并，結果顯示：合并后，治療組有效例數為246例，對照組有效例數為246例，經異質性檢驗具有異質性（P＜0.0001，I2=86%），選用隨機效應模型進行分析，MD=-0.53，95%CI（-1.03，0.02），差異無統計學意義（P=0.04）。 結果表明活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎有效抑制胸膜肥厚。

2.4.6 中醫證候評分 有3項研究［6，8，12］報道了患者治療期間中醫證候評分變化，對研究結果進行合并，結果顯示：合并后，治療組有效例數為147例，對照組有效例數為148例，經異質性檢驗具有同質性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型進行分析，MD=1.15，95%CI（1.03，1.28），差異有統計學意義（P＜0.00001）。 結果表明活血逐水法輔助治療結核性胸膜炎有效改善患者中醫證候。

2.4.7 肺功能 共 4篇文獻［5-6，8-9］以肺功能為結局指標，主要包括 FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1（%）、FVC（%），其中 FEV1（%）、FVC（%）僅 1 篇文獻［9］報道，故不予合并分析。 有 3 項研究［5-6，8］均報道了FVC、FEV1、FEV1/FVC，具體合并統計結果如下。1）FVC：經異質性檢驗具有異質性（P＜0.00001，I2=94%），采用隨機效應模型，MD=1.04，95%CI為（0.55，1.53），P＜0.0001；2）FEV1：經異質性檢驗具有異質性 （P＜0.00001，I2=93%），采用隨機效應模型，MD=1.11，95%CI為（0.64，1.57），P＜0.00001；3）FEV1/FVC：經異質性檢驗具有異質性（P=0.001，I2=85%），采用隨機效應模型，MD=6.56，95%CI為（3.10，10.02），P=0.0002。 綜上所述，聯合活血逐水法中藥治療結核性胸膜炎在改善患者肺功能優于單純西醫治療組。

2.4.8 胸水中 TNF-α、TGF-β1、FIB 變化 TNF-α：有3 項研究［5-6，15］報道了 TNF-α，經異質性檢驗具有同質性（P=0.53，I2=0%），采用固定效應模型，MD=64.21，95%CI為（57.43，70.98），P＜0.00001。 TGF-β1：有 2 項研究［14-15］報道了 TGF-β1，經異質性檢驗具有同質性（P=0.98，I2=0%）， 采用固定效應模型，MD=6.53，95%CI為（4.45，8.61），P＜0.00001。 FIB：有 2 項研究［5，15］報道了FIB，經異質性檢驗具有同質性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應模型，MD=0.68，95%CI為（0.41，0.95），P＜0.00001。綜上所述，聯合活血逐水法中藥治療結核性胸膜炎在改善胸腔積液TNF-α、TGF-β1、FIB水平，優于單純西醫治療組。

2.4.9 不良反應 有7篇文獻報道了不良反應情況［3，6，8-9，13-15］，其中 1 篇文 獻［8］提及 治療組 與對 照 組 均無不良反應，1篇文獻［14］描述不清。具體包括肝損害、腎損害、胃腸道反應，皮疹、尿酸增高、白細胞減少、失眠等，其中有 4 篇 文獻［3，6，9，13］提及肝 損害，3 篇［3，9，12］文獻報道了胃腸道反應，余不良反應均單篇報道，故不予合并分析。具體合并統計結果如下 （詳見圖2～圖3）。肝損害：經異質性檢驗具有同質性（P=0.56，I2=0%），選用固定效應模型，RR=0.44，95%CI為（0.23，0.86），P=0.02；胃腸道反應：經異質性檢驗具有同質性（P=0.38，I2=0%）， 選用固定效應模型，RR=0.33，95%CI為（0.15，0.73），P=0.006；說明活血逐水法中藥可有效改善抗結核藥物引起的胃腸道反應、肝損害不良反應。

3 討 論

圖2 治療后肝損害發生率森林圖

圖3 治療后胃腸道反應發生率森林圖

結核性胸膜炎是胸膜炎最常見的原因，其發病率逐年上升。目前西醫主要采用化療、胸穿抽液、胸腔鏡等治療，雖有一定的療效，但易出現胸膜粘連、肥厚等后遺癥，病情反復。中醫學認為結核性胸膜炎屬“懸飲”范疇，患者多正氣虧虛，“癆蟲”侵襲肺臟，水瘀互結為患，治療上多采用活血逐水中藥治療結核性胸膜炎，并取得了顯著療效。本研究顯示西醫聯合活血逐水藥治療結核性胸膜炎可提高臨床有效率，促進胸腔積液吸收，降低胸膜增厚粘連率，改善患者肺功能，并能夠降低抗結核藥物不良反應發生率。其機制可能是活血逐水法為主中藥可降低患者機體TNF-α水平、降低胸腔積液TGF-β1水平、促進纖維蛋白溶解、抑制纖維化程度及炎癥反應等而發揮臨床作用。

由于中醫藥研究大多在國內進行，研究者初期對外文文獻庫Pubmed，未檢索到相關文獻報道，經慎重考慮決定將本研究限定語種為中文，但同時存在原始文獻收集不全的弊端；本次納入的文獻方法學質量評價較差，單一文獻樣本量較少；所有原始文獻均未說明是否對患者采用盲法；結核性胸膜炎治療方案、療程未統一；文獻均未描述抗結核藥物耐藥及多耐藥情況；活血逐水中藥使用不盡相同，且藥物煎煮方法、劑量靈活性較大等，這些都會造成療效高估等測量偏倚及發表偏倚，影響了評估結果的可靠性。此外，雖然這些RCT試圖從臨床有效率等來反映和突出活血逐水法中藥治療結核性胸膜炎的療效，研究多從降低胸腔積液TNF-α、TGF-β1、FIB水平來論證其作用機理，但完全揭示活血逐水中藥治療結核性胸膜炎的療效機制還有許多問題需要解決，且這些臨床結局指標并不能完全反映出結核性胸膜炎的臨床特征。因此，筆者認為中醫活血逐水法治療結核性胸膜炎臨床療效較好，但由于本研究納入文獻質量上的局限，還有待于設計嚴謹的大樣本的雙盲隨機對照試驗，進一步驗證其治療結核性胸膜炎的有效性及科學性。