恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響

楊志勇 吳曉楓 張明香 王靜波

[摘要] 目的 探討恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者肝功能及肝纖維化的影響。 方法 收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作為研究對象，按照隨機數字表法分成兩組，研究組和對照組，每組各45例，兩組患者均予常規治療，對照組用恩替卡韋治療，研究組在對照組的基礎上加用微生態制劑（雙歧三聯活菌膠囊），兩組患者均治療6個月后評定療效。 結果 （1）研究組總有效率與對照組比較更高，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。（2）治療后兩組ALT、AST、血清內毒素水平均較治療前有明顯變化，研究組與對照組比較更低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。（3）治療后兩組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均較治療前有明顯變化，研究組與對照組比較更低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 采用恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者進行治療效果顯著，能使患者的臨床癥狀體征顯著緩解，改善肝功能及肝纖維化程度。

[關鍵詞] 乙肝；肝硬化；恩替卡韋；雙歧三聯活菌

[中圖分類號] R737.11 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）18-0081-03

[Abstract] Objective To investigate the effects of entecavir combined with microecological preparations on liver function and hepatic fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods A total of 90 patients with hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from August 2015 to August 2017 were included in the study. Patients were divided into study group and control group according to the random number table， with 45 patients in each group. Both groups were given conventional treatment. The control group was treated with entecavir. The study group was treated with microecological preparations（live combined bifidobacterium capsule） on the basis of the control group. The efficacy of both groups was evaluated after 6 months of treatment. Results （1）The total effective rate of the study group was statistically significant higher than that of the control group（P<0.05）. （2）The levels of ALT， AST and serum endotoxin in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. （3）The levels of HA， LN， Ⅳ-C， and PC-Ⅲ in the two groups after treatment were significantly different from those before treatment. The study group was lower than the control group. There was a significant difference between the two groups（P<0.05）. Conclusion The use of entecavir combined with microecological preparations has significant therapeutic effect on patients with hepatitis B cirrhosis， which can significantly relieve clinical symptoms and signs， and improve liver function and liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B； Liver cirrhosis； Entecavir； Live combined bifidobacterium

肝硬化是各種慢性肝病病情發展到晚期的表現，病理特征為肝臟彌漫性纖維化[1]。乙型病毒性肝炎是臨床常見的傳染性疾病，近年來，我國乙型肝炎的發病率不斷升高，發病的高峰年齡段為35～50歲[2]。乙型病毒性肝炎為我國引起肝硬化的主要病因之一，該病患者易出現多種并發癥，如上消化道出血、肝性腦病、繼發感染等，對患者的身體健康有嚴重的影響，嚴重者甚至威脅到其生命安全，臨床常采用抗病毒和抗纖維化的方法治療乙肝肝硬化[3]，本研究對2015年8月～2017年8月我院收集的45例乙肝肝硬化患者給予恩替卡韋聯合微生態制劑進行治療，將其臨床效果與單獨采用恩替卡韋治療的組別進行比較，收到的效果較為滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年8月～2017年8月我院收治的乙肝肝硬化患者90例作為研究對象，所有患者均符合《內科學》中肝硬化的診斷標準[4]，排除標準：（1）入院前1周使用過抗病毒藥物或免疫調節劑；（2）孕期及哺乳期婦女；（3）合并膽道感染、胰腺炎等疾病；（4）其他原因導致的肝硬化；（5）臨床資料不完整。所有患者按照隨機數字表法分成兩組，研究組和對照組，每組各45例，研究組男25例，女20例，年齡最小30歲，最大65歲，平均（47.1±8.3）歲，Child-Pugh分級，A級10例，B級21例，C級14例，對照組男27例，女18例，年齡最小28歲，最大66歲，平均（47.9±8.5）歲，Child-Pugh分級，A級11例，B級22例，C級12例，兩組患者的一般資料予統計學處理，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予常規治療，包括利尿、保肝、對癥支持治療等措施，對照組予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 mg 7片，國藥準字：H20052237）治療，0.5 mg/次，1次/d；研究組在對照組的基礎上加用微生態制劑（雙歧三聯活菌膠囊，上海信誼藥廠有限公司，規格：210 mg×24 s，國藥準字：S10950032），0.63 g/次，3次/d，恩替卡韋使用方法、劑量同對照組，兩組患者均連續治療6個月后評定療效。

1.3 臨床療效評價

治療后腹脹、肝區疼痛、惡心、乏力等主要臨床癥狀體征均顯著減輕，超過75%，HBV-DNA轉陰，肝功能恢復正常為顯效；治療后患者的腹脹、肝區疼痛、惡心等主要臨床癥狀體征明顯減輕，減輕程度超過50%，HBV-DNA轉陰，肝功能好轉為有效，治療后患者臨床癥狀體征、肝功能無明顯改善為無效。總有效率=顯效率+有效率[5]。

1.4 觀察指標

（1）兩組患者治療前后的肝功能水平用全自動生化分析儀進行檢測，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血清內毒素。（2）肝纖維化各項指標的檢測使用化學發光法測定，包括肝纖四項：透明質酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）。

1.5 統計學方法

應用SPSS 6.0統計分析軟件進行處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

見表1。研究組總有效率明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組肝功能比較

見表2。治療前，研究組ALT、AST、血清內毒素水平與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后三項指標均有明顯變化，研究組ALT、AST、血清內毒素水平與對照組比較更低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組肝纖維化指標比較

見表3。治療前，研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后各項指標均有明顯變化，研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對照組比較更低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

乙肝發病原因較多，如家族性傳播、病毒感染、免疫力低下等，主要臨床癥狀為乏力、惡心、腹脹、肝區疼痛等，使患者的生活質量明顯降低。乙肝肝硬化主要是由于乙型病毒反復侵襲肝臟，進而發生肝纖維化所致，對乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療可使病情發展速度減慢，降低并發癥的發生率，使患者的生活質量明顯提高，臨床常用恩替卡韋、拉米夫定等常見藥物對乙肝肝硬化患者進行治療[6]。本研究中對照組乙肝肝硬化患者在常規治療的基礎上用恩替卡韋進行治療，恩替卡韋為環戊基鳥嘌呤核苷類似物，是新一代核苷類抗HBV藥物，可使HBV-DNA復制得到有效抑制，對肝細胞起到保護作用，使其向肝硬化、肝癌發展的幾率大大降低，乙肝肝硬化患者服用恩替卡韋后可以快速起效，在體內代謝成三磷酸化恩替卡韋和二磷酸化恩替卡韋，但以三磷酸化恩替卡韋為主，該成分活性更高，半衰期約為14～15 h，能長時間發揮作用，與對其他正常細胞DNA的抑制能力比較，三磷酸化恩替卡韋抑制HBV-DNA多聚酶的作用更強，使HBV復制受到抑制[7-8]，此外，恩替卡韋有較低的變異率、耐藥率及不良反應發生率，及有較高的安全性[9]。

研究組患者在常規治療基礎上用恩替卡韋聯合微生態制劑進行治療，本次研究中使用的微生態制劑為雙歧三聯活菌，雙歧三聯活菌含有三種腸道的有益菌，包括長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌，雙歧三聯活菌口服后到達腸道速度快，安全性高，在腸道中定植，達到最高峰的時間約為用藥后第3、4天。有報道表明，肝病患者由于胃腸蠕動速度降低和微絨毛損害，其腸道清除能力也出現相應降低，導致過路菌接觸和黏附機會增加，存在明顯的菌群比例失調，表現為雙歧桿菌、類桿菌、消化鏈球菌等專性厭氧菌降低，而大腸桿菌、腸球菌及酵母菌等需氧菌及兼性厭氧菌數量不斷升高[10]。有研究發現，外源性的雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌對厭氧菌和需氧菌有不同的作用，可扶持腸道厭氧菌，限制需氧菌的生長，使細菌移位減少。雙歧三聯活菌可使潛在的致病菌受到抑制，環境中pH值降低，使雙歧桿菌等其他厭氧菌的生長速度加快，嗜酸乳桿菌是雙歧三聯活菌的重要組成成分之一，其可以分泌一種蛋白類的黏附促進因子，由于腸道致病菌如大腸桿菌等在腸黏膜細胞上粘附、侵入，造成其過度生長，內毒素產生量會大大增加，而嗜酸乳桿菌能起到一定的阻止作用[11]。

本實驗結果表明，研究組總有效率與對照組比較更高，兩組差異有統計學意義（P<0.05），說明采用恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者進行治療可有效緩解患者的臨床癥狀體征，提高治療效果。治療后ALT、AST、血清內毒素水平均較治療前有明顯變化，研究組各項指標與對照組比較更低（P<0.05），說明兩種藥物聯合應用能有效改善患者的肝功能，降低其血清內毒素水平。治療后研究組HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平與對照組比較更低（P<0.05）。肝硬化的主要病理特征之一即為肝纖維化，肝纖維化在肝硬化的形成與發展中日益加重，因此，通過檢測HA、LN等血清肝纖維化指標可以確切反映肝硬化程度[12-14]，該結果說明用恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者進行治療可有效降低肝纖維化水平。黃普[15]收集35例慢性乙型肝炎后肝硬化患者在常規治療基礎上給予雙歧三聯活菌膠囊治療，結果表明，與對照組比較，觀察組血清內毒素降低，兩組丙氨酸氨基轉移酶和門冬氨酸氨基轉移酶降低，白細胞介素-2、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α差異也存在統計學意義（P<0.05），說明雙歧三聯活菌膠囊能夠明顯改善慢性乙型肝炎后肝硬化患者的肝功能，降低患者體內內毒素水平，與本次研究的結果具有一致性。

綜上所述，采用恩替卡韋聯合微生態制劑對乙肝肝硬化患者進行治療效果顯著，能使患者的臨床癥狀體征顯著緩解，改善肝功能及肝纖維化程度，有利于提高患者的生活質量，改善患者預后，建議臨床推廣應用。

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（收稿日期：2018-01-16）