PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療相關發熱性中性粒細胞減少癥的臨床療效及安全性比較的Meta分析

黃 麗 ，劉 珂，羅圣平，譚秋紅 （株洲市中心醫院藥學部，湖南 株洲 412000）

中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學不良反應，發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）是最主要的臨床并發癥。腫瘤患者出現FN后可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲，可能引起臨床療效降低，甚至出現嚴重感染并發癥。FN發生后患者感染率增高，死亡風險增大，應用抗菌藥物治療，增加了醫療資源的消耗，同時也增加了耐藥，因此預防FN的發生非常重要。對于接受高FN風險化療方案的患者，無論治療目的是治愈、延長生存時間還是改善疾病相關癥狀，均建議使用重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）預防FN[1]。

目前我國臨床上常用的rhG-CSF主要分為每日使用的短效rhG-CSF與每周期使用1次的長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhGCSF）。PEG-rhG-CSF是rhG-CSF與單甲氧基聚乙二醇的共價結合體，與rhG-CSF相比半衰期顯著延長，血漿濃度更加穩定[2]。

2017版《腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南》中提到PEG-rhG-CSF與傳統rhG-CSF療效相當，但僅以1項隨機對照試驗結果作為循證證據。本研究的主要目的是以Meta分析方法比較PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防FN的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫（各數據庫檢索時間均從建庫至2017年12月21日）。中文檢索詞包括“重組人粒細胞集落刺激因子”，“聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子”，“非格司亭”，“培非司亭”，“聚乙二醇化非格司亭”；“中性粒細胞減少”，“隨機對照”；英文檢索詞包括“pegylated recombinant human granulocyte colony -stimulating factor”，“PEG-rmetHuG-CSF”，“human granulocyte colony-stimulating factor”，“r-metHuG-CSF”"，“pegfilgrastim”，“Neupogen”，“filgrastim”，“SD-01”，“lenograstim”，“Ratiograstim”，“Nivestim”，“PLD108”，“febrile neutropenia”，“randomized controlled trial”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為英文和中文。

1.2.2 研究對象 腫瘤化療患者。

1.2.3 干預措施 試驗組以PEG-rhG-CSF為預防用藥；對照組以rhG-CSF為預防用藥；預防用藥時機為化療后1 ～ 3 d給藥。

1.2.4 結局指標 主要結局指標：FN發生率。次要結局指標：Ⅳ度粒細胞減少發生率；Ⅳ度粒細胞減少持續時間；不良反應。

1.2.5 排除標準 重復發表及數據不充分的研究；治療腫瘤化療相關FN的研究；患者年齡≤18歲。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究者獨立閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不相關的文獻，然后再閱讀全文確定納入情況，并使用統一的資料提取表進行資料提取。提取的信息包括：作者、發表年份、患者性別、年齡、腫瘤類別及分級、化療方案及化療周期、樣本量、干預措施、結局指標等。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對以下6個方面進行評價：1）隨機序列的產生；2）分配方案隱藏的實施；3）分配方案盲法的實施；4）結局資料的完整性；5）選擇性報告；6）其他偏倚來源。兩位研究者根據上述標準進行評價，如遇分歧，則根據第三方意見達成一致。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。分類變量采用比值比（OR）為效應分析統計量；連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，區間估計采用95%可信區間（CI）表示。通過I2統計量判定異質性程度，采用χ2檢驗判斷統計學異質性，若各研究間無統計學異質性（P ＞ 0.1和I2≤ 50%），則采用固定效應模型進行效應分析；反之，則需要分析其異質性產生的原因，確定是否可采用隨機效應模型進行效應分析。

2 結果

2.1 文獻篩選

初步檢索獲得2513篇已發表文獻，根據納入排除標準，經過去除重復，閱讀題目、摘要初步篩選出23篇。進一步閱讀全文最終納入分析10篇。具體文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 研究質量評價

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 The process of the literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

采用Cochrane協作網推薦的質量評價標準評價偏倚風險，結果顯示：10篇研究均為隨機試驗，4篇研究描述了隨機序列產生的方法為采用隨機數字表法；2篇研究描述了分配隱藏方法，其中1篇研究采用中心化分配為低風險，另1篇研究使用開放的隨機分配表為高風險；2篇研究報道采用盲法，但信息不足以判斷“低風險”或“高風險”；3篇研究中未提及缺失人數和原因，結局數據完整性“不清楚”；僅1篇報道了臨床試驗注冊，其余9篇研究未報道是否進行臨床試驗注冊，故不清楚是否存在選擇性報告。3篇研究未對基線數據是否平衡進行檢驗，故不排除其他偏倚存在，1篇研究基線數據存在統計學差異，其他偏倚來源高風險。具體見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 化療第1周期FN發生率 盡管化療期間任何周期均有FN發生風險，但臨床試驗和觀察性研究的證據表明，FN的最大風險是在第1周期[13]，5項研究采用了第1化療周期FN發生率進行結局評價，共計646例患者。Meta分析結果顯示，PEG-rhG-CSF組FN發生風險值較低，但無統計學意義，OR = 0.58，95%CI[0.34，1.00]，I2= 0%，見圖2。

表2 納入文獻質量評估Tab 2 Quality evaluation of the included studies

圖2 化療第1周期FN發生率Fig 2 FN incidence of the first cycle of chemotherapy

2.3.2 多個化療周期總FN發生率 7項研究采用多個化療周期中總FN發生率進行結局評價，共1323例患者。Meta分析結果顯示，PEG-rhG-CSF組FN發生風險值較低，但差異無統計學意義，OR = 0.76，95%CI[0.52，1.11]，I2= 0%，見圖3。

圖3 多個化療周期中總FN發生率Fig 3 FN incidence of all cycles of chemotherapy

2.3.3 Ⅳ度粒細胞減少的發生率 雖然有5項研究報道了Ⅳ度粒細胞減少的發生率，但并不是每一項研究均報道了所有化療周期的Ⅳ度粒細胞減少的發生率，且其中1項研究[12]實驗組和對照組事件數均為0，未納入Meta分析。Meta分析結果顯示，各化療周期PEG-rhG-CSF組Ⅳ度粒細胞減少的發生風險值較低，但差異均無統計學意義，第1周期OR = 0.93，95%CI[0.62，1.39]，I2= 0%；第2周期OR = 0.77，95%CI[0.50，1.20]，I2= 22%；第3周期OR = 0.65，95%CI[0.23，1.78]，I2= 84%；第4周期OR = 0.79，95%CI[0.51，1.22]，I2= 19%；見圖4。

圖4 Ⅳ度粒細胞減少發生率Fig 4 Incidence of grade Ⅳ neutropenia

2.3.4 Ⅳ度粒細胞減少的持續時間 6項研究報道了Ⅳ度粒細胞減少持續時間，但并不是每一項研究均報道了所有化療周期的Ⅳ度粒細胞減少持續時間。Meta分析結果顯示，各化療周期PEG-rhG-CSF組Ⅳ度粒細胞減少持續時間較短，但差異均無統計學意義，第1周期MD = - 0.01，95%CI[- 0.28，0.26]，I2=29%；第2周期MD = - 0.14，95%CI[- 0.54，0.26]，I2= 74%；第3周期MD = - 0.21，95%CI[- 0.99，0.57]，I2=91%；第4周期MD = - 0.22，95%CI[- 0.61，0.17]，I2= 58%；見圖5。

2.3.5 安全性 10項研究中均提到研究中所發生的藥品不良事件與化療及疾病本身具有相關性。有6項研究報道了不良反應發生率差異無統計學意義；有3項研究報道了所有的患者均發生了不良反應。僅1項研究[9]結果顯示為PEG-rhG-CSF組安全性更高。有6項研究提到最常見的與研究藥物相關的不良反應為骨痛或骨骼肌肉疼痛。納入的10項研究中均報道了骨痛或骨骼肌肉疼痛的發生率。Meta分析結果顯示，PEG-rhG-CSF組骨痛或骨骼肌肉疼痛的發生風險值較低，但差異無統計學意義，OR = 0.81，95%CI[0.60，1.09]，I2= 0%；見圖6。

2.4 發表偏倚

圖5 Ⅳ度粒細胞減少持續時間Fig 5 Duration of grade Ⅳneutropenia

圖6 骨痛發生率Fig 6 The incidence of bone pain

PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療相關FN的漏斗圖分析結果顯示，在第1周期FN發生率及FN總發生率的結局指標上，各研究在漏斗兩側分布基本對稱，提示發表偏倚較小，具體見圖7和圖8。但骨痛或骨骼肌肉疼痛發生率的漏斗圖分析結果顯示，漏斗兩側分布不對稱，提示存在發表偏倚，具體見圖9。

3 討論

化療是腫瘤治療的基石，而預防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。國際腫瘤組織與學會均已制訂了防治中性粒細胞減少癥或FN的管理指南。中國臨床腫瘤學會也于2017年制定了相關指南，建議對接受化療的患者進行分層管理，以實現個體化預防與治療FN的目的。PEG-rhG-CSF與rhG-CSF均為防治腫瘤化療相關中性粒細胞減少癥或FN的有效藥物。

圖7 第1周期 FN發生率的漏斗圖Fig 7 Funnel plot of FN incidence of the first cycle of chemotherapy

圖8 總FN發生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of FN incidence of all cycles of chemotherapy

圖9 骨痛發生率漏斗圖Fig 9 Funnel plot of the incidence of bone pain

有多項研究比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防FN的療效及安全性，但結論存在爭議。2007年1項納入5篇RCT的Meta分析[13]結果顯示，腫瘤化療患者預防性使用PEG-rhG-CSF組FN發生率明顯低于rhG-CSF組。2015年另1項Meta分析[14]在此基礎上增加了1篇RCT，結果仍為PEG-rhG-CSF組FN發生率明顯低于rhG-CSF組。但是這2項Meta分析所納入的RCT中僅有1篇[4]RCT結果為PEG-rhG-CSF組FN發生率明顯低于rhG-CSF組，而上述2篇[13-14]Meta分析的作者均未進行敏感性分析，如果排除這一項RCT后再次進行Meta分析，結果則為PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組FN發生率差異無統計學意義。本研究在此基礎上，增加了新發表的、符合要求的4篇RCT[9-12]，對化療第1周期FN發生率與多個化療周期總FN發生率分別進行統計分析，同時對與FN相關的次要結局指標Ⅳ度粒細胞減少及Ⅳ度粒細胞減少持續時間及安全性指標骨痛發生率進行Meta分析。本次Meta分析結果提示PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療相關FN療效相當，同時Ⅳ度粒細胞減少發生率、Ⅳ度粒細胞減少持續時間及骨痛發生率PEG-rhGCSF組與rhG-CSF組之間也無統計學差異。且排除任何1篇RCT后再次進行Meta分析，結果仍顯示兩組差異無統計學意義，提示本次Meta分析結果穩定。

本研究通過Meta分析得出每周期使用1次PEG-rhG-CSF與連續使用rhG-CSF預防用藥，FN發生率、Ⅳ度粒細胞發生率及持續時間、骨痛發生率相當，為臨床及指南提供了循證參考。提示臨床在選擇兩種藥物時更需考慮患者依從性及藥物經濟性。目前，我國rhG-CSF臨床應用基本存在延遲用藥和提前停藥的情況，患者依從性差。因此，在非特殊情況下，建議預防用藥時使用PEG-rhG-CSF更為便捷，每化療周期僅需使用1次，提高了患者依從性，有效保障患者安全及化療方案足劑量足療程實施[1]。

但是由于納入研究質量方面的原因，該Meta分析的結果需謹慎對待。研究方法方面：多數研究僅提及“隨機分配”，未描述具體的隨機分配方法，因此無法判斷分配方案是否恰當；僅2項研究實施盲法，余均為開放性研究，可能導致偏倚。臨床異質性方面：因為臨床人群（年齡、腫瘤類型及分級），化療方案，化療周期數間存在差異，此外干預措施的給藥時機及療程間存在差異，所以可能造成增加偏倚風險。但也有文獻報道腫瘤類型尚未確定為影響藥物療效的風險因素，因此合并不同的腫瘤類型可能沒有造成異質性[13]。綜上，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防腫瘤化療相關FN療效及安全性相當，因研究質量及樣本的局限性，需進一步開展大樣本、高質量、多中心的試驗加以驗證。