結(jié)核患者血清尿酸與吡嗪酰胺血藥濃度關(guān)系研究

陳 明，吳 珂，吳首蓉，趙冠人 （解放軍第309醫(yī)院藥劑科，北京 100091）

吡嗪酰胺在臨床上常被用于聯(lián)合異煙肼、利福平等進(jìn)行抗結(jié)核的治療。吡嗪酰胺在抗結(jié)核治療的同時(shí)，也可促進(jìn)患者腎小管對(duì)尿酸的再吸收，引起血清尿酸濃度增高，高尿酸血癥雖然有時(shí)無(wú)癥狀，但卻是冠心病、高血壓和腎功能損害等的誘發(fā)因素之一。同時(shí)，如果尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)則可誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石甚至痛風(fēng)的急性發(fā)作[1-5]，因此臨床要給予足夠重視。

抗結(jié)核藥物要達(dá)到一定的血藥濃度才能起到較好的抑菌/殺菌效果，吡嗪酰胺也不例外，其有效血藥濃度C2h范圍為20 ～ 50 μg·mL-1[6-8]。目前對(duì)于由吡嗪酰胺導(dǎo)致的血清尿酸升高癥狀，其血尿酸濃度與吡嗪酰胺血藥濃度之間的關(guān)系有關(guān)研究并不多，基于此，本文對(duì)人體內(nèi)吡嗪酰胺血藥濃度與血清尿酸之間的關(guān)系進(jìn)行研究分析，探討是否較高的吡嗪酰胺血藥濃度會(huì)導(dǎo)致更高的血清尿酸濃度現(xiàn)象出現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

在得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意的情況下開(kāi)展研究分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：男女不限，年齡在18 ～ 65歲，無(wú)肝炎（HBV/HCV）或HIV感染的初治肺結(jié)核患者。按上述標(biāo)準(zhǔn)，共收集了143例住院患者進(jìn)行研究，其中男性102例（71.33%），女性41例（28.67%），抗結(jié)核治療前血清尿酸濃度處在正常范圍內(nèi)（202 ～ 417 μmol·L-1），用藥期間避免食用富含嘌呤類(lèi)的食物，研究在征得患者本人同意的情況下進(jìn)行。

1.2 服藥方案

按照抗結(jié)核用藥指南，臨床對(duì)于吡嗪酰胺（批號(hào)：1802091；規(guī)格：0.25 g/片；廠(chǎng)家：沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司）依據(jù)患者體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)給予0.5 g，每日2 ～ 3次。

1.3 血藥濃度測(cè)定

對(duì)于吡嗪酰胺血藥濃度，我們采集患者服藥5 ～ 7 d后服藥2 h后的靜脈血即C2h，濃度測(cè)定采用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用設(shè)備（HPLC-MS/MS），具體參考實(shí)驗(yàn)室前期發(fā)表文獻(xiàn)[9]。血清尿酸含量數(shù)據(jù)資料從醫(yī)院檢驗(yàn)科獲取，用藥期間每周監(jiān)測(cè)兩次血尿酸濃度。

1.4 分組依據(jù)

服用吡嗪酰胺后血清尿酸濃度一直處在正常范圍內(nèi)的為正常組，超過(guò)正常范圍上限417 μmol·L-1的為異常組。所測(cè)吡嗪酰胺血藥濃度處在預(yù)期血藥濃度范圍內(nèi)（20 ～ 50 μg·mL-1）的為達(dá)標(biāo)組，低于預(yù)期血藥濃度下限20 μg·mL-1的為不達(dá)標(biāo)組。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)，驗(yàn)證相關(guān)因素是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清尿酸濃度與各因素之間的關(guān)系

血清尿酸濃度數(shù)據(jù)資料從我院檢驗(yàn)科獲取，依據(jù)血清尿酸正常范圍（202 ～ 417 μmol·L-1），將143例患者分為兩組：正常組和異常組，考察血清尿酸濃度與性別、年齡、體質(zhì)量及吡嗪酰胺濃度等因素之間的關(guān)系，其結(jié)果如表1所示。

表1 血清尿酸濃度與各因素之間的關(guān)系Tab 1 The relationship between serum uric acid and various factors

由表1可以看出，抗結(jié)核治療前血清尿酸正常的143例患者在服用吡嗪酰胺后，16例患者的血清尿酸濃度仍處在正常范圍內(nèi)，127例患者血清尿酸濃度超過(guò)正常范圍。性別因素采用卡方檢驗(yàn)，P ＞ 0.05，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡和體質(zhì)量因素采用t檢驗(yàn)，P ＞0.05，兩組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吡嗪酰胺濃度因素采用t檢驗(yàn)，與正常組相比，異常組血藥濃度高出3.4 μg·mL-1，但P ＞ 0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異。該結(jié)果表明，結(jié)核患者服用吡嗪酰胺后，大部分患者可能會(huì)出現(xiàn)高尿酸癥狀，而與性別、年齡、體質(zhì)量及體內(nèi)吡嗪酰胺濃度等因素之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性。

2.2 吡嗪酰胺濃度與血清尿酸不同指標(biāo)之間的關(guān)系

為了進(jìn)一步了解血清尿酸與吡嗪酰胺濃度之間的關(guān)系，我們將異常組的127例患者，依據(jù)吡嗪酰胺濃度與體內(nèi)預(yù)期血藥濃度范圍（20 ～ 50 μg·mL-1）比較分為兩組：達(dá)標(biāo)組與不達(dá)標(biāo)組，其中達(dá)標(biāo)組59例，不達(dá)標(biāo)組68例，并與患者尿酸濃度超過(guò)正常范圍所需要的天數(shù)及尿酸濃度等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果如表2所示。

表2 吡嗪酰胺濃度與尿酸不同指標(biāo)之間的關(guān)系Tab 2 The relationship between serum concentration of pyrazinamide and different indicators of uric acid

由表2可以看出，對(duì)于尿酸濃度超過(guò)正常范圍所需的天數(shù)，兩組經(jīng)t檢驗(yàn)分析，P ＜ 0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明達(dá)標(biāo)組（吡嗪酰胺血藥濃度高）可以加速高尿酸癥狀的發(fā)生，時(shí)間上提前2.7 d。而對(duì)于尿酸濃度，兩組經(jīng)t檢驗(yàn)分析，P ＞ 0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果表明，較低的吡嗪酰胺血藥濃度可以延緩高尿酸血癥出現(xiàn)的時(shí)間，但不能降低高尿酸的濃度。

3 討論

吡嗪酰胺作為一種重要的抗結(jié)核桿菌的一線(xiàn)藥物，在臨床治療中起著至關(guān)重要的作用。大量臨床研究已表明含吡嗪酰胺的短程治療方案適用于痰菌陽(yáng)性的初治病例，一般應(yīng)用2 ～ 3個(gè)月，此種方案可使治療結(jié)束后，痰菌的復(fù)陽(yáng)率明顯降低。但吡嗪酰胺作為抗結(jié)核藥物是一把雙刃劍，一方面對(duì)結(jié)核桿菌有較好的抑制作用，但同時(shí)可導(dǎo)致高尿酸血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生，這已被大量文獻(xiàn)所證實(shí)。本文目的是研究吡嗪酰胺血藥濃度與血清尿酸含量之間是否存在相關(guān)性。在入組方面我們選擇18 ～ 65歲的初治肺結(jié)核病人，因?yàn)槲闯赡耆擞盟幏桨概c成人不同；而老年病人由于身體代謝機(jī)能下降，可能會(huì)影響藥物及尿酸的代謝過(guò)程；初治說(shuō)明以往未接受抗結(jié)核治療，這些保證了患者服藥后發(fā)生的高尿酸血癥只與吡嗪酰胺有關(guān)。患者在服用吡嗪酰胺后，不分性別、年齡，大多會(huì)發(fā)生高尿酸血癥，其血清尿酸濃度可高達(dá)正常范圍上限的3倍以上，發(fā)生率為88.8%（127/143），這與葉志堅(jiān)[10]報(bào)道的結(jié)果接近（93.33%）。高尿酸血癥的發(fā)生與吡嗪酰胺血藥濃度之間也沒(méi)有相關(guān)性（P ＞ 0.05），不論吡嗪酰胺血藥濃度高或低，都可能導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。我們?cè)噲D將血清尿酸濃度與吡嗪酰胺血藥濃度二者進(jìn)行擬合得到一個(gè)線(xiàn)性公式，用吡嗪酰胺濃度來(lái)計(jì)算血清尿酸含量，但結(jié)果卻不理想，二者之間不存在線(xiàn)性關(guān)系，與本文統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果一致。

依據(jù)本文結(jié)果，高尿酸血癥多在服用吡嗪酰胺一周后出現(xiàn)，這與文獻(xiàn)報(bào)道的常發(fā)生在治療的前1 ～2個(gè)月[5]不一致。我們認(rèn)為血清尿酸監(jiān)測(cè)頻率不同可能是主要原因，不同于其他的每?jī)芍芑蛩闹鼙O(jiān)測(cè)頻率，我們每周監(jiān)測(cè)兩次尿酸濃度，這樣能更準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)高尿酸發(fā)生的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，在時(shí)間計(jì)算上誤差就相對(duì)減小。與達(dá)標(biāo)組相比，不達(dá)標(biāo)組較低的吡嗪酰胺血藥濃度會(huì)延遲高尿酸血癥發(fā)生的時(shí)間（P = 0.028），但不會(huì)影響患者體內(nèi)的尿酸濃度（P = 0.467）。因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物在經(jīng)過(guò)幾個(gè)半衰期后，體內(nèi)藥物濃度會(huì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，而體內(nèi)尿酸濃度是逐漸累積的過(guò)程，因此較低的血藥濃度會(huì)延遲高尿酸血癥的發(fā)生，卻不能降低尿酸的濃度。

綜上，吡嗪酰胺作為一線(xiàn)抗結(jié)核藥物，在預(yù)防結(jié)核方面發(fā)揮著重要的作用，但是大部分患者會(huì)出現(xiàn)高尿酸血癥。盡管這種癥狀是可逆的，患者停用吡嗪酰胺后，尿酸濃度會(huì)逐漸恢復(fù)正常。為了確保抗結(jié)核治療效果，一般不停用吡嗪酰胺，但為了避免高尿酸血癥的發(fā)生，要經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清尿酸含量，必要時(shí)應(yīng)配合使用別嘌醇或苯溴馬隆等藥物來(lái)降低患者血清尿酸含量。