臨床藥師干預下萬古霉素用藥行為分析

陳 玥，朱 曼，王秀英，劉 磊，羅鳴宇，柴 棟（.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 0085；.解放軍總醫院神經外科，北京 0085；.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006）

神經外科是重癥患者較多的科室，術后感染嚴重影響治療效果和患者預后。抗菌藥物臨床應用指導原則[1]指出：推薦針對革蘭陽性菌，神經外科術后經驗性抗感染可首選萬古霉素，特別是MRSA高發的醫院。由于長期以來經驗性抗感染的普遍應用，萬古霉素在臨床上漸有濫用的趨勢。針對此現象，神經外科臨床藥師重點工作之一就是規范萬古霉素在臨床的合理使用[2]，本文以血藥濃度監測為核心，針對2016年9月- 2017年8月期間我院神經外科萬古霉素的使用行為進行分析，并分析了臨床藥師干預前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干預后（2017年3月1日- 2017年8月31日）萬古霉素用藥行為的變化。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，選擇我院神經外科2016年9月- 2017年8月期間進行萬古霉素血藥濃度監測的患者，分為臨床藥師干預前（2016年9月1日- 2017年2月28日）及干預后（2017年3月1日- 2017年8月31日）兩個時間段，檢索電子病歷，對血藥濃度監測結果、病原學指標、臨床用藥情況、治療時長、療效、不良反應以及醫師的相關用藥行為等進行統計分析。

1.2 臨床藥師干預方式

臨床藥師通過藥學查房，針對使用萬古霉素的患者，如符合以下條件之一，則建議醫生進行血藥濃度監測：合用腎損害藥物；入住ICU；肥胖；燒傷；腎功能不全；年齡＞ 65歲；合并肝臟疾病。對于根據血藥濃度監測結果進行過劑量調整的患者，及時追蹤并再次進行監測。同時，建議醫生及時進行病原學監測，根據病原學結果調整治療藥物。密切監測患者的腎功能、肝功能、皮疹等不良反應的發生情況。

1.3 血藥濃度監測方法

萬古霉素（禮來蘇州制藥有限公司，批號：C882916）血標本由我院血藥濃度監測中心采用熒光偏振免疫分析儀（美國Abbott公司，型號i1000）進行測定，所有患者均監測谷濃度。臨床藥師干預后建議抽血時間如下：對于腎功能正常者，首次給藥48 h后的再次給藥前30 min；腎功能不全者，首次給藥72 h后的再次給藥前30 min。通過萬古霉素血藥濃度申請單注釋、病歷記載、醫囑時間、醫囑說明及監測記錄評價谷濃度抽血時間是否符合規范。

1.4 經驗用藥與目標治療判定

以使用萬古霉素期間是否有病原學檢驗結果為標準，判斷萬古霉素的使用是經驗用藥還是目標治療，并以感染部位劃分感染類型。

1.5 統計學分析

應用SPSS 10.0軟件進行統計學處理，計量數據以均數±標準差表示，并采用t檢驗；計數資料用率或構成比表示，兩樣本的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 患者基本情況

2016年9月- 2017年8月期間我院神經外科共進行萬古霉素血藥濃度監測135例，其中臨床藥師干預前43例，干預后92例；涉及患者102人，干預前38人，干預后64人。干預前后患者的年齡、體重及腎功能未見統計學差異。干預前后的萬古霉素用藥時長有統計學差異（P ＜ 0.05）。患者中治療前腎功能不全者2例，治療中未發生萬古霉素相關不良反應。病歷記錄中顯示發生腎功能損傷患者共3例，均有合并使用其他腎毒性藥物。病歷記錄中發生重癥藥疹1例，為萬古霉素用藥19 d后，停藥并治療后好轉。詳見表1。

2.2 經驗用藥與目標治療

統計的患者中有超過半數患者為經驗用藥，其中治療前有明確革蘭陽性菌感染的不足10%，治療期間檢測到病原菌的占47.15%，臨床藥師的干預未能提高目標治療的比例（P ＞ 0.05）。病原學明確的患者中，以肺部感染為主要類型。詳見表2。

表1 患者基本情況Tab 1 Basic information of patients

表2 經驗治療與目標治療Tab 2 Empirical therapy and target therapy

2.3 萬古霉素血藥濃度監測結果

以萬古霉素血藥谷濃度在10 ～ 20 mg·L-1為有效治療范圍，則首次測定達標患者為34.22%，臨床藥師干預未能提高首次測定達標率（P ＞ 0.05），但有效提高了首次測定的及時性（P ＜ 0.05）。詳見表3。

表3 萬古霉素血藥濃度監測結果Tab 3 Serum concentration monitoring of vancomycin

2.4 給藥方案對血藥濃度監測的影響

萬古霉素的給藥方案對血藥濃度監測的結果有較大影響，其中負荷劑量及1 g，q 12 h的給藥方案首次測定達標率最高（79.89%），但有一定的比例超過有效治療范圍（6.30%），而常規1 g，q 12 h的說明書給藥方案首次測定達標率最低（27.69%）。詳見表4。

3 討論

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線用藥[3]。萬古霉素血藥濃度監測（TDM）能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發生率[4]。神經外科術后患者合并使用甘露醇、利尿劑、氨基糖苷類抗生素等腎損害藥物的概率較高[5]，加之可能入住ICU，絕大多數患者屬于需要進行萬古霉素TDM的人群。在臨床藥師進行干預后，極大地增加了進行萬古霉素TDM的數量，更好的保證了患者的治療有效性和安全性。

表4 給藥方案對血藥濃度監測的影響Tab 4 The impact of dosage regimen in serum concentration monitoring

顱腦為重要臟器，圍手術預防/治療感染極為重要，由于多年來的用藥習慣，萬古霉素為術后經驗抗感染治療首選藥物，如果未能在使用抗生素前及時送檢病原學標本，使用后送檢的檢出率及檢出病原類型均受到極大的影響[6]。臨床藥師的干預也未能提高目標治療的比例，因此在合理用藥方面，臨床藥師應建議臨床醫生進一步提高使用抗生素前的病原學送檢率，縮短經驗治療的時間，增加目標治療的數量。感染類型方面，神經外科術后常見肺部感染、顱內感染、尿路感染和血流感染，重癥患者也可能發生多部位混合感染，萬古霉素適用于上述部位的感染，但在肺部和顱內的血藥濃度相對較低，如治療效果不佳，且明確為革蘭陽性菌感染，可考慮換用利奈唑胺[7]。由于極少有患者單獨使用萬古霉素進行抗感染治療，回顧性分析無法單一的評價萬古霉素的治療效果。

萬古霉素為窄譜抗生素，使用時多與其他廣譜抗生素同時使用，神經外科患者合并使用其他會導致肝腎損傷的藥物也較多，因此需要關注萬古霉素的不良反應。本次統計未見明確的單獨由萬古霉素導致的腎損傷，可能與外科患者相對基礎疾病較少、癥狀較輕有關。但長時間使用抗生素導致的重癥藥疹等問題值得關注[8]。

根據指南建議，萬古霉素TDM送檢時間一般成人患者為首次給藥后48 h，腎功能不全患者為72 h后，測定谷濃度的抽血時間為給藥前30 min[4]。在臨床藥師干預前，臨床對送檢時間把握較差，最短第一次給藥后即抽血送檢，最長給藥7 d后抽血送檢；護士抽血時間也一般為早晨06：00統一抽血（09：00給藥），得到的結果并非真實的谷濃度。臨床藥師干預后，對臨床醫護人員進行了送檢時間和抽血時間的規范化培訓，有效的提高了首次測定的及時性和谷濃度采血時間的準確性，對于根據血藥濃度進行了方案調整的患者，醫生也能在藥師的建議下，進行再次送檢，確保治療的有效性。

指南[4]推薦，對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標谷濃度維持在10 ～ 15 mg·L-1，對于嚴重MRSA感染的成人患者，建議萬古霉素目標谷濃度維持在15 ～20 mg·L-1。低濃度無法對患者進行有效的治療，且容易導致細菌耐藥。回顧性分析無法有效確定當時患者是否為嚴重MRSA感染，故定義10 ～ 20 mg·L-1為有效治療濃度。臨床藥師干預后有效的提高了萬古霉素TDM的及時性，但未能提高首次測定的達標率，而給藥方案與測定達標率關系極大。萬古霉素說明書中推薦的給藥方案：成人1 g，q 12 h。美國感染病協會（IDSA）指南推薦萬古霉素給藥劑量為每次15 ～ 20 mg·kg-1（依據實際體質量計算），每8 ～ 12 h給藥1次[9]。也有專家建議持續泵入[10]、給予首劑負荷劑量25 ～30 mg·kg-1[11]等不同的給藥方案以提高臨床療效。目前我院神經外科針對腎功能正常患者，常用給藥方式如下：1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；首劑負荷劑量及0.5 g，q 6 h；首劑負荷劑量及1 g，q 12 h等，其中負荷劑量為25 ～ 30 mg·kg-1，但最大不超過2 g·次-1。根據TDM結果，說明書推薦的1 g，q 12 h首次達標率較低，而1 g，q 8 h很可能造成血藥濃度過高，首劑負荷劑量及0.5 g，q 6 h的給藥方式最為適宜，但本組病例樣本量較小，這個問題仍有待更大樣本量的數據進行解答。此外，藥物在感染部位的濃度對于抗感染治療是更為重要的，對于顱內感染的患者，萬古霉素的腦脊液濃度為6.4 ～ 11.1 mg·L-1時，可達到有效的治療濃度[12]，而0.5 g，q 6 h的給藥方案單次給藥峰濃度較低，能否使足夠的藥物有效的透過血腦屏障；當給予負荷劑量的時候，是否有助于單次足量藥物進入血腦屏障；不同炎癥狀態的腦膜對于萬古霉素透過率的影響等，這些都需要進一步研究。

4 總結

萬古霉素為神經外科最常用的抗生素之一，但是存在治療窗窄、個體差異大、影響因素多等問題，易發生不良反應或療效不佳，影響患者預后、延長住院時間、增加患者經濟負擔。通過臨床藥師的干預，可以促進臨床對萬古霉素進行規范的TDM，根據TDM結果調整治療劑量，提高臨床治療效果。給藥方案對萬古霉素的血藥濃度有極大影響，針對不同的感染部位是否應該有不同的給藥方案，以達到更為合理的感染部位藥物濃度，是我們需要進一步探討的問題。