微血管侵犯對單發性小肝癌患者預后的影響

鄒國華，代春

(1.深圳市龍華區人民醫院民治社康中心，廣東 深圳 518000;2.達州職業技術學院附屬醫院，四川 達州 635000)

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，居于惡性腫瘤排行榜第五位，腫瘤相關死亡原因第三位，全世界每年大約有626 000例新發病例產生，且發病率仍呈現逐年上升趨勢[1-2]。肝癌在我國發病率及病死率均較高，我國發病人數占全球發病人數的半數以上，在腫瘤相關死亡原因中居第二位，僅次于肺癌[3]。小肝癌是指無明顯臨床癥狀的早期肝癌，單個癌結節的最大直徑不超過5 cm；多個癌結節數目不超過2個，其最大直徑總和應小于5 cm。由于小肝癌的惡性程度較低，且具有膨脹性生長和浸潤性生長的特點，早期治療效果較好[4]。隨著超聲、CT和磁共振成像等影像學技術的進展及甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標志物的應用，目前臨床上對于小肝癌的檢出率逐漸增高[5]。有研究指出，微血管侵犯是影響肝癌預后的重要因素，微血管侵犯可以作為判斷肝癌預后的一個重要指標[6-8]。Lim等[9]研究顯示，微血管侵犯在預測肝癌術后復發方面比Milan標準更加可靠。Sumie等[10]研究發現，合并有微血管侵犯的患者3年的無瘤生存率為27.7%，明顯低于不合并微血管侵犯患者的62.5%。Goh等[11]對多發性肝細胞癌手術切除后患者進行研究，結果顯示微血管侵犯的出現及癌結節的數目對患者預后的預測要優于腫瘤體積大小。但是國內對于小肝癌的研究較少[12-13]，本研究擬探討微血管侵犯對單發性小肝癌療效的影響，以期為單發性小肝癌預后的評估提供指導意見。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇達州職業技術學院附屬醫院2011年1月至2014年1月接受手術切除治療的80例單發性小肝癌患者，對其一般資料進行回顧性分析并進行術后跟蹤隨訪調查。其中男性52例，女性28例；年齡(49±8)歲，年齡范圍為36～78歲；Child-pugh分級：A級62例，B級15例，C級3例。納入標準：(1)患者確診為單發性小肝癌；(2)住院期間行肝切除術；(3)臨床及術后病理資料完整；(4)術后病理結果顯示單發性癌結節，且其直徑≤5 cm；(5)無其他嚴重相關并發癥出現；(6)由同一組醫生進行診斷及治療；(7)本研究經過達州職業技術學院附屬醫院倫理委員會同意，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2分組將有微血管侵犯的35例患者為觀察組，沒有微血管侵犯的45例患者為對照組。微血管侵犯依據病理檢查確診，手術切除標本經甲醛固定，石蠟包埋，切片，常規HE染色，光學顯微鏡下觀察，小靜脈(中央靜脈、門靜脈、包膜小靜脈)內漂浮有成團癌細胞，周邊有血管內皮環繞。即有鏡下癌栓且肉眼見不到癌栓確診為微血管侵犯。所有切片均由2名有豐富臨床經驗的病理醫師確認，如有異議，請第3位病理醫師確認診斷。

1.3術后隨訪通過打電話對患者進行術后隨訪，電話不能聯系到的患者通過郵件隨訪，刪除未能隨訪到的患者。詳細了解并記錄患者出院后的無瘤生存情況、復發情況以及死亡人數。將患者第一次復發時間及死亡時間進行記錄，并查閱患者在院內的電子病歷進行核實。隨訪時間截止到2017年1月1日。

1.4評價指標觀察并比較兩組患者隨訪結束時的無瘤生存率、總生存率；比較兩組患者隨訪結束時癌癥復發情況；采用COX風險回歸模型探討影響術后生存的危險因素。

2 結果

2.1一般資料及臨床病理特征比較兩組患者在年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級、AFP、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素水平和腫瘤直徑大小方面均差異無統計學意義(P>0.05)，具體數據見表1。

表1 一般資料及臨床病理特征比較

2.23年無瘤生存率和總生存率比較觀察組患者3年無瘤生存率(60.00%vs.75.56%)和總生存率(65.71%vs.77.78%)均略低于對照組患者，但均差異無統計學意義(P>0.05)，具體數據見表2。生存曲線見圖1，Log-rank檢驗顯示差異無統計學意義(χ2=2.867，P=0.090)。

表2 3年無瘤生存率和總生存率比較/例(%)

圖1 兩組生存曲線圖

2.3復發率比較觀察組出院3年內復發12例(34.29%)，對照組復發6例(13.33%)，觀察組患者復發率高于對照組患者，差異有統計學意義(χ2=4.956，P=0.026)。

2.4COX風險回歸分析把患者的年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級、AFP、ALT、總膽紅素水平以及是否微血管侵犯引入COX風險回歸模型，結果顯示：年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級、AFP、ALT、總膽紅素水平對患者術后生存的影響差異無統計學意義(P>0.05)。微血管侵犯和腫瘤直徑大小是影響患者術后生存的危險因素，具體數據見表3。

表3 COX風險回歸分析

3 討論

肝細胞癌的發生率及復發率較高，目前臨床上肝癌的治療手段主要是手術和非手術兩大類。在非手術治療方面，分子靶向治療和生物治療尚處于研究階段，中醫中藥治療一般只起到輔助作用，介入治療中的經肝動脈化療栓塞術和多種局部消融技術(射頻消融、微波消融)以及放射治療均存在治療后無瘤生存率短和易復發的缺陷，其主要原因之一就是這兩種方法不能有效地殺死腫瘤包膜外的微浸潤病灶和靜脈內的微小癌栓，使之成為治療后復發的主要來源，然而手術治療能夠完整地清除腫瘤病灶、周圍的浸潤病灶和微癌栓，達到根治的目的，同時獲得較長的無瘤生存期，所以根治性手術治療仍是首選治療方案[14-16]。血管侵犯，不論是微血管侵犯還是大血管侵犯，都是腫瘤惡性生物學行為的一種表現，有研究表明[17]，血管侵犯是目前預測肝細胞癌復發的一個關鍵因素。影像學檢查結果表明，微血管侵犯包括包膜破壞、腫瘤邊緣不規則、腫瘤周圍強化、多灶性腫瘤以及腫瘤的體積增加等多種表現，存在上述典型表現者，應該懷疑有微血管侵犯的可能。

本研究對80例接受手術治療的單發性小肝癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，發現微血管侵犯患者35例，微血管侵犯發生率為43.75%，與以往報道一致[18]，微血管侵犯是影響原發性小肝癌切除術后無進展生存時間的重要因素。其原因可能與發生微血管侵犯的腫瘤直徑較大、分化程度較低、惡性程度較高等因素有關。本研究結果中，兩組患者在年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級、AFP、ALT、總膽紅素水平等方面均差異無統計學意義(P>0.05)，說明是否發生微血管侵犯與上述指標之間沒有明顯的統計學關聯，這與之前的研究結果相一致，張麒等[13]對單發2 cm以下微血管侵犯肝癌患者進行單因素分析，結果顯示年齡、性別、乙肝感染、分化程度、手術方式、病理分級等指標在合并微血管侵犯組和未合并微血管侵犯組之間差異無統計學意義。

本研究中比較兩組患者生存率，結果表明觀察組患者3年無瘤生存率和總生存率雖然均低于對照組患者，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。結果可能與觀察時間不夠，無法得出有統計學意義的結果有關。在生存曲線中可以看出，隨著觀察時間的延長，對照組和觀察組生存率的差異越大。此外，比較兩組患者隨訪結束時的復發率情況發現，觀察組患者出院3年內復發9例(34.29%)，對照組患者復發6例(13.33%)，觀察組患者復發率顯著高于對照組，結果表明微血管侵犯可能是影響患者術后復發的危險因素；最后對患者進行生存率的影響因素分析發現，年齡、性別、是否乙肝感染、是否肝硬化、Child-pugh分級、AFP、ALT、總膽紅素水平對患者術后生存時間無顯著影響，而微血管侵犯和腫瘤直徑大小是影響患者術后生存的獨立危險因素，這與國內學者報道一致[13]。張麒等[13]研究進一步表明，對2 cm以下的單發肝癌預后良好，微血管侵犯不影響患者長期生存。

綜上所述，單發性小肝癌術后患者發生微血管侵犯不利于患者的預后，可能增加患者復發概率，降低患者生存率。微血管侵犯和腫瘤大小可能是影響單發性小肝癌術后患者生存的危險因素，在臨床治療中應慎重對待。