經顱多普勒超聲評估膿毒癥相關性譫妄的臨床研究

韓耀國，孫躍喜，葉明榮，陳剛，張濤，雷鳴

(上海中醫藥大學附屬第七人民醫院重癥醫學科，上海 200137)

膿毒癥相關性譫妄(SAD)是由膿毒癥導致的急性彌漫性中樞神經功能障礙，可出現于約50%的膿毒癥患者，可導致病死率明顯增加，也可導致長期的神經功能及認知障礙[1-2]。SAD發病機制目前尚未明確。研究表明，膿毒癥患者腦微循環障礙及腦灌注減少可能是SAD發病機制之一[3]。經顱多普勒超聲(TCD)是用于評估腦血流動力學的可靠檢查、安全便捷、可重復、可床旁操作指標。搏動指數(PI)是反映腦血管阻力的指標，相比正常對照組或非膿毒癥危重患者，PI在膿毒癥患者中顯著升高[4-5]。本研究的目的是明確TCD監測PI等腦血流動力學參數用于評估SAD的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為前瞻性觀察性研究，選擇2015年1月至2016年3月入住上海中醫藥大學附屬第七人民醫院重癥醫學科的膿毒癥患者共42例。本研究經過上海中醫藥大學附屬第七人民醫院醫學倫理委員會的批準，并獲得患者或患者代理人的知情同意。

1.2診斷標準膿毒癥及膿毒性休克的診斷標準參考《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》。膿毒癥相關性譫妄的診斷依據ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)，CAM-ICU陽性即診斷為SAD。CAM-ICU具有如下特點和優勢，可以發現意識狀態急性改變或波動，可以評估注意力障礙、意識水平改變及思維混亂[6-7]；而上述全部為SAD的主要臨床表現。

1.3排除標準(1)年齡小于18周歲；(2)明確的顱內病變(腦出血、蛛網膜下腔出血、顱腦創傷等)；(3)顱內感染；(4)藥物或毒物中毒；(5)妊娠。

1.4研究方法記錄患者一般流行病學信息，包括ICU入住時間、膿毒癥相關生物學指標、與器官功能障礙相關的臨床和實驗室數據。疾病的嚴重程度由急性生理和慢性健康狀況評估Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分評估。

TCD儀器使用德國DWL公司生產的Dop P型。診斷膿毒癥第1天床旁測量患雙側大腦中動脈平均血流速度(VmMCA)，取測量值高的一側的結果并記錄；第3天再次測量該側VmMCA。同時測量如下指標：收縮期血流速度(VsMCA)、舒張期血流速度(VdMCA)、PI、平均動脈壓(MAP)、腦血流指數(CBFi，CBFi=10×MAP/1.47PI)。同時使用羅氏Cobasb123血氣分析儀測定二氧化碳分壓[p(CO2)]。

患者入住ICU期間每日進行CAM-ICU評估(每日上午10：00～11：00)，或者連續評估10 d(住ICU時間超過10 d者)；鎮靜患者需停用鎮靜藥物至少6 h再進行評估。

1.5統計學方法所有數據采用SPSS 18.0軟件進行分析。使用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價PI在預測膿毒癥相關性腦病的有效性，并確定一個具有最佳靈敏度和特異度的閾值。根據閾值，患者被分成兩組：A組(PI≥閾值)，B組(PI<閾值)。使用K-S檢驗分析兩組之間非正態的連續性變量是否存在差異。正態分布的連續性變量使用t檢驗，分類變量使用Fisher’s 精確檢驗。變量的相關性檢測使用Pearson’s 相關分析。鑒于年齡和病情嚴重程度是CAM-ICU陽性的危險因素，并可影響PI的預測價值，使用logistic回歸分析來檢測PI的單獨預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

42例膿毒癥患者納入本研究。肺炎是導致膿毒癥的最大原因，占總數的62%(26/42)。所有膿毒癥患者中，革蘭陰性菌檢出率為45%(19/42)。75%患者的最大PI值>1.05。

22例患者出現SAD(CAM-ICU陽性)。其中18例在第1天的測試中CAM-ICU陽性。3例患者因鎮靜藥物使用無法在第1天進行評估，其中2例患者在第3天進行第1次CAM-ICU評估，另1例于第5天進行第1次評估。1例患者在第1天的測試中CAM-ICU陰性，而在第2天時陽性。

ROC曲線分析結果(圖 1)表明，第1天的PI是預測SED(CAM-ICU陽性)的較好指標(AUC=0.90， 95%CI：0.80～0.98，P<0.01； AUC=0.61，95%CI：0.43～0.77，P=0.22)。以PI=1.2作為診斷閾值，靈敏度為92%，特異性為86%。

年齡與第1天及第3天的PI未發現明顯相關性(r2=0.08，P=0.07；r2=0.05，P=0.15)。logistic回歸分析(表1)表明PI與SAD的發生有相關性，并且這種相關性獨立于年齡和APACHE Ⅱ評分(OR：6.24，95%CI：1.14～28.32，P=0.02)。

表1 PI預測CAM-ICU陽性的多因素logistic回歸分析

患者的流行病學資料見表2。高PI組(PI≥1.2)的患者具有更高的年齡和APACHE Ⅱ評分。高PI組膿毒性休克的發生率更高。

表2 患者流行病學資料

注：GCS為格拉斯哥昏迷評分

第1天、第3天的VmMCA、PI、CBFi以及MAP和p(CO2)數據見表3和表4。高PI組與低PI組相比，VmMCA和CBFi更低，且差異有統計學意義(P<0.01)。但上述差異僅見于第1天。而第3天兩組之間PI差異無統計學意義(P=0.33)。

表3 第1天TCD參數

表4 第3天TCD參數

3 討論

膿毒癥所致的全身炎癥反應、血流動力學異常和代謝異常等因素作用于腦部，可導致腦血管內皮損傷、腦缺血及水腫、神經元功能障礙甚至凋亡，產生一系列中樞神經系統功能障礙，而譫妄是最常見的臨床表現。自從譫妄有了明確的定義及可靠的觀察量表，SAD的臨床研究逐漸增多。但是，SAD主要依靠臨床表現診斷，目前尚無特異性靈敏度佳的實驗室或影像學檢查。炎癥反應、神經遞質失衡、腦血管自動調節功能障礙、腦微循環障礙及腦灌注減少可能是SAD發病的主要機制[8]。

本研究發現，診斷膿毒癥第1天測得的PI值與CAM-IUC陽性具有相關性。把PI的閾值設定為1.2，可預測SAD的發生。而第3天的PI值卻未發現與SAD有相關性。PI是分析TCD多普勒頻譜的常用參數，PI值大小可以反映血管內血流壓力灌注情況或遠端血管的阻力大小[9]。多項實驗研究及臨床研究均表明，當腦灌注壓穩定情況下，PI可以很好的反映遠端腦血管阻力的增加[10-12]。血流動力學穩定的顱內彌漫性病變患者中，PI值常常升高[13]。本研究發現，大多數膿毒癥患者PI值升高，而PI值升高提示腦血管阻力增加，因此我們推測大部分膿毒癥患者存在腦微循環的受損。

腦微循環是膿毒癥炎癥反應的靶器官之一，膿毒癥時腦微循環可能遭受了打擊。實驗研究表明，膿毒癥時血管內皮細胞活化[14]，釋放炎癥細胞因子和一氧化氮，炎癥導致血腦屏障受損，中性粒細胞及血小板聚集于腦微血管[15]，引起腦微循環障礙，并導致腦缺血及水腫[16-17]。

研究發現膿毒癥導致腦微循環障礙[18]，但腦微循環障礙導致腦功能紊亂的機制尚未明確。腦微循環障礙及腦組織水腫可導致氧交換障礙，但膿毒癥同時引起腦代謝的降低[19]，因此，氧交換的減少可以被抵消。研究表明，膿毒癥時腦微循環障礙的發生早于腦誘發電位的出現[20]。膿毒癥患者常出現腦血管自動調節功能障礙[21]。一項關于社區獲得性肺炎的研究表明，盡管出現腦血管自動調節功能障礙，視覺誘發電位卻未發現與正常對照組存在差異[22]。我們的研究結果表明，第1天的PI值(>1.2)與SAD的臨床表現相關，而不是第3天；高PI組患者的GCS評分在確診膿毒癥早期時更低，這提示膿毒癥早期腦微循環障礙的表現更明顯。一個可能的解釋是膿毒癥早期氧交換障礙導致腦功能障礙的發生。

微循環障礙導致的腦血流減少可能在膿毒癥相關性腦病的發生中起著一定的作用。腦血管阻力增加及自動調節功能障礙可導致腦血流的減少，如果這種減少不能被腦灌注壓的升高代償的話。一項研究表明，誘導產生膿毒癥18 h后，MAP小于65 mmHg的實驗動物表現出大腦缺氧，而MAP更高的實驗動物未發現大腦缺氧，盡管這兩組表現出相似的微循環特征[23]。本研究表明高PI組患者VmMCA和CBFi更低。低MAP以及同時存在的血管阻力增加，可能導致腦血流量的減少。我們的研究結果支持上述腦血流減少與SAD發生相關性的假設，而提高腦灌注壓可能是這部分患者的治療目標。

本研究存在諸多不足之處。首先，本研究為非雙盲設計，TCD操作者了解患者的病史資料及CAM-ICU結果。但是，對患者進行CAM-ICU評估的醫師對TCD結果并不知曉，并且TCD測量PI的結果受檢查者主觀因素的影響較小，這樣偏差可能盡量減少。其次，高PI組與低PI組相比，兩組之間的一般臨床資料存在偏倚，高PI組的年齡和APACHE Ⅱ評分更高。但是，對年齡、APACHE Ⅱ評分及PI的多因素邏輯回歸分析表明，PI是預測CAM-ICU陽性的獨立危險因素；另外，本研究未發現PI與年齡之間存在相關性。再次，我們僅僅將TCD結果與SAD的臨床表現進行了相關性研究，而未將神經影像學及神經生理學指標納入研究(如腦電圖或MRI)。由于SAD臨床表現及發病機制的復雜性，將來需要更多地研究以評估TCD在診斷SAD中的作用。