老年難治性高血壓需要綜合治療和綜合管理
——訪中國醫學科學院阜外醫院吳海英教授

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

吳海英教授在作學術報告

以“新時代、心征程—創新·轉化·合作”為主題的“中國心臟大會（CHC）2018暨國際冠心病大會（ICC）2018暨第三屆中國血管大會（CVC）”，2018 年 8 月 2 日～5日在北京舉行。大會由中華醫學會、國家心血管病中心等聯合主辦，10000多位國內外心血管病相關領域專家學者共同分享了當今心臟和血管疾病防治、護理與康復等方面的新知識、新發現，探討了學科未來發展方向。

在8月4日舉行的“高血壓診治論壇”上，中國醫學科學院阜外醫院吳海英教授就老年難治性高血壓診療策略等問題接受了采訪。吳海英教授強調，隨著人口老齡化加劇，我國老年高血壓患者日趨增多，難治性高血壓在老年人群中更為普遍，已經成為老年高血壓管理的重要部分。老年難治性高血壓藥物治療要遵循個體化原則，需要結合患者的臨床特征、發病機制以及合并癥等進行綜合治療和綜合管理。

老年人是高血壓患病主要人群

吳海英教授說，中國是世界人口最多的國家，也是60歲以上老年人口最多的國家。高血壓作為老年常見慢性病，發病率高且難以控制。我國高血壓人群總數約為2.4億人，每2位中國老人中有就有1例高血壓患者，但老年高血壓控制率僅7.6%。老年高血壓患者不僅罹患心血管風險增加，同時約80%會出現各種靶器官損害。

吳海英教授說，老年人是高血壓患病的主要人群，且隨年齡增加發病率升高。關于老年高血壓的定義、臨床特點及危害，吳海英教授介紹說，根據2017版老年高血壓診斷和治療中國專家共識，若年齡≥60歲，血壓持續或3次以上非同日坐位收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，則可定義為老年高血壓；若收縮壓大于等于140 mmHg，而舒張壓小于90 mmHg，則為單純收縮期高血壓（ISH）。

老年高血壓有其獨特的臨床特點，如老年高血壓多以收縮壓增高為主，單純收縮期高血壓是老年高血壓的常見類型，占60歲以上老年高血壓的65%，70歲以上老年患者90%以上為單純收縮期高血壓。脈壓＞40 mmHg視為脈壓增大，老年高血壓常伴有脈壓增大，脈壓可達 50～100 mmHg。 此外，老年高血壓患者血壓波動大；由于血管硬化，動脈順應性降低或使用利尿劑和擴血管藥物等，也常見體位性低血壓；老年高血壓還可表現為餐后低血壓；老年高血壓患者血壓晝夜節律異常較多，如非杓型、超杓型及反杓型，非杓型血壓發生率可高達60%以上，存在白大衣高血壓現象。老年高血壓部分患者常伴動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和其他心腦血管病危險因素，多種疾病并存，并發癥多，病情復雜。老年高血壓中繼發性高血壓較常見，包括腎性血管性高血壓、原發性醛固酮增多癥等。值得注意的是，老年高血壓患者中還有部分是隱匿性高血壓，即診室內血壓正常，動態血壓或家中自測血壓升高。

吳海英教授強調，國內外大量研究均已證實降壓可降低老年高血壓患者心腦血管病風險。“老年高血壓基礎治療隨機試驗”顯示，與對照組相比，藥物治療使致死性卒中風險下降30%，所有卒中風險降低58%。“老年收縮期高血壓項目”研究發現，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的36%，降低缺血性卒中達37%，出血性卒中達54%。“瑞典老年高血壓試驗”發現，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的47%，降低致死性卒中達76%。“歐洲收縮期高血壓試驗”表明，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的42%。“中國收縮期高血壓試驗”研究發現，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的38%。

老年難治性高血壓很常見

吳海英教授介紹，在大量臨床研究基礎上，近年來世界各國相繼給出了難治性高血壓定義，其中包括2013年 《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》、2013年 《難治性高血壓的臨床管理——意大利實踐建議》、2016年 《難治性高血壓的管理——法國專家共識聲明》，2017年 《美國成人高血壓預防、檢測、評估和管理指南》等。上述共識或指南一致將難治性高血壓定義為，在改善生活方式的基礎上，應用包括利尿劑在內的合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物，治療一個月血壓仍未達標，或服用4種降壓藥物血壓才能有效控制則視為難治性高血壓。2017年的美國指南同時認為，經過至少5種不同類型的降壓藥治療，包括一種長效噻嗪類利尿劑以及一種鹽皮質激素受體拮抗劑，充分治療后血壓仍不能得到滿意控制，可定義為頑固性高血壓。難治性高血壓在各年齡段都存在，但老年人群更為普遍；相比年輕人，老年人血壓更難控制。

吳海英教授說，目前雖然還沒有難治性高血壓準確的流行病學調查數據，但在多個大型高血壓試驗中發現，難治性高血壓并不少見。如ALLHAT研究中難治性高血壓約占15%，VALUE研究中為15%，CONVINC研究中為18%。根據現有數據推算，難治性高血壓占高血壓人群的5%～30%。導致難治性高血壓的危險因素眾多，包括老年、肥胖、糖尿病、長期高血壓、吸煙和高鹽飲食等，這些因素可能導致血管內皮功能損傷、動脈硬化、慢性腎病、鹽高敏狀態、水鈉潴留及容量擴張從而引發難治性高血壓發病。亞洲臨床研究顯示，高體質指數、高收縮壓、糖尿病、尿微量白蛋白是老年難治性高血壓獨立預測因子。

吳海英教授指出，難治性高血壓有真假之分。真性難治性高血壓是患者血壓確實經過規范降壓治療后，血壓仍然不能降至目標水平。假性難治性高血壓是指患者血壓其實并不高，或由于治療不合理引起血壓不達標。導致假性難治性高血壓的原因有血壓測量方法不準確，生活方式因素影響，治療依從性不佳，白大衣高血壓，服用影響血壓的藥物，高血壓藥物治療不充分，存在繼發性高血壓等。臨床實踐中診斷老年難治性高血壓患者需排除血壓測量、藥物和生活方式等因素影像導致的假性難治性高血壓，并做好繼發性高血壓的鑒別診斷。

排除假性難治性高血壓要規范、正確地測量血壓。如果測量時老人的背部沒有支撐，則測得的舒張壓會增高，如果測量時老人雙腿交叉，則測得的收縮壓會增高。高血壓指南推薦的正確血壓測量方式是，患者安靜休息5 min，端坐，保持背部緊貼椅背，雙腳平放在地面，不要交叉雙腿，使其手臂與心臟放在同一水平位置，選擇尺寸合適的袖帶等。多種方法聯合監測可避免假性難治性高血壓，在診室血壓測量基礎上建議進行連續家庭血壓測量和24 h動態血壓測量，以了解患者血壓的特殊形態等，如杓型、非杓型或清晨高血壓等，動態血壓監測對難治性高血壓診斷評估價值最高。基于指南和領域專家意見，對于疑似難治性高血壓患者，在臨床診斷評估、危險分層中應使用24 h動態血壓監測。

高血壓患者依從性十分重要

吳海英教授說，通過正確測量血壓，改善生活方式，治療共存疾病并排除繼發性高血壓，評估患者對生活方式及藥物治療的依從性情況后，才能做出是否為老年難治性高血壓的診斷，其中生活方式依從性評估和藥物治療依從性評估十分重要。

吳海英教授繼續說，評估患者生活方式需要醫生與患者和家屬面對面交流，了解患者是否限鹽每日5～6 g 以下，健康飲食，戒煙限酒，適度運動，減輕體重，心態平衡，從而判斷患者是否遵循健康生活方式。有研究顯示，每天攝取少于6 g食鹽，可使收縮壓下降2～8 mmHg，地中海飲食可使收縮壓下降5～8 mmHg，避免被動吸煙可使收縮壓下降2～4 mmHg，減少體重和腰圍可使收縮壓下降5～20 mmHg，適量體力活動如每周運動3次至5次，每次20分鐘至60分鐘并達到一定心率可使收縮壓下降4～9 mmHg。保持平穩樂觀心態，提高應激能力可使收縮壓下降5～8 mmHg，因此生活方式對降壓有著十分重要的作用。

藥物治療依從性評估需要患者每2～4周隨診一次。通過與患者和家屬交談了解患者服藥種類、數量、頻率和時間，并根據每次處方的藥量和患者取藥的頻率評估患者是否依從藥物治療。同時要了解患者有無使用可能影響降壓效果的藥物，還要評估當前降壓方案是否合理。常見的不合理降壓方案包括：抗高血壓藥物劑量不足，沒有使用有協同作用的降壓藥物聯合，沒有使用長效降壓藥，沒有使用足夠利尿劑。有研究提示，除繼發性高血壓外，約50%的難治性高血壓是由于藥物治療方案不合適所致。

吳海英教授說，老年難治性高血壓患者，需警惕各種繼發性高血壓線索。繼發性高血壓可能的原因有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）等。 OSAHS與高血壓常合并發生，是繼發性高血壓的重要原因。50%～92%的OSAHS患者合并高血壓，需要多導睡眠圖監測來診斷，使用無創氣道正壓通氣治療。腎動脈狹窄90%源于動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄在65歲以上人群中檢出率為6.8%，50%以上就診的高血壓患者中35%為腎血管性高血壓。國外有研究報道，原發性醛固酮增多癥在1、2、3級高血壓患者中患病率分別為 1.99%、8.02%和 13.20%，在難治性高血壓患者中則更為常見，為17%～23%。在亞洲普通高血壓人群中，原發性醛固酮增多癥患病率為5%，而在難治性高血壓中的患病率為7.1%，因此建議難治性高血壓患者如伴有低血鉀、原發性醛固酮增多癥家族史等的要先進行篩查，首先要測定血漿醛固酮和腎素活性，并計算醛固酮腎素比（ARR），ARR是原發性醛固酮增多癥首選篩查指標。

近年來，高容量負荷已經成為老年高血壓治療領域的關注熱點。老年高血壓患者中因高鹽攝入所致的鹽敏感性高血壓比例為50%～60%。高容量負荷不僅是造成血壓升高的因素之一，也是老年難治性高血壓的重要原因之一。老年高血壓患者高容量負荷機制明確，與鈉攝入量和RAAS系統相關。從鈉鹽攝入的角度而言，老年人腎臟濾過功能下降，利鈉物質生成功能減退，體內腎內鈉/鉀、ATP酶活性降低，長期鈉攝入量大于鈉排出量則會導致細胞外液容量上升。同時，從RAAS激活的過程分析來看，老年患者全身和局部神經內分泌調節異常，腎血管阻力增加，有效腎血漿流量降低，激活RAAS，使腎小管鈉重吸收增加。在上述兩方面因素共同作用下，最終引起老年患者容量負荷上升。

老年難治性高血壓的個體化藥物治療

在采訪中，吳海英教授還介紹了老年難治性高血壓治療的藥物選擇流程。初始推薦A+C+D聯合治療方案，該聯合治療方案符合一般高血壓患者的治療流程，存在機制上的合理性。若上述初始治療方案治療后血壓仍不達標，可考慮加用螺內酯同時監測腎功能和血鉀，或聯合使用β受體拮抗劑，αβ受體拮抗劑或α受體拮抗劑。血壓仍不能達標時，中樞神經抑制劑可樂定，利血平等可做為聯合方案的第五種降壓藥物選擇。

吳海英教授說，老年難治性高血壓藥物治療選擇時要個體化，需結合患者的臨床特征、發病機制及合并癥進行綜合治療和綜合管理。如高腎素和高交感活性的高血壓患者，以腎素—血管緊張素系統（RAS）拮抗劑（ACEI/ARB）和 β 受體拮抗劑為主，而容量增高及循環RAS低下者，則以鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑為主。由于老年難治性高血壓常伴有容量潴留而導致血壓難以控制，因此特別要重視足量正確使用利尿劑。如患者腎功能明顯受損，噻嗪類利尿劑是無效的，必須使用襻利尿劑。鑒于利尿劑應用量較大，應用過程中需注意考慮補鉀及糾正血糖、血脂及尿酸代謝紊亂等。

2017年美國高血壓指南推薦長效CCB、RASI、氯噻酮三藥聯合方案，適用于多數高血壓患者。在此三聯方案基礎上建議加用螺內酯；慢性腎臟病患者建議使用襻利尿劑；在常規藥物治療效果不佳時，可加用血管擴張劑。老年難治性高血壓治療不可忽視螺內酯等醛固酮受體拮抗劑的作用。從相關研究證據來看，螺內酯有望成為治療難治性高血壓的第四類藥物。在PATHWAY-2研究中，入選患者在經過至少3個月最大耐受劑量A+C+D藥物治療基礎上，接受螺內酯和安慰劑治療，發現螺內酯降壓效果優于安慰劑，但螺內酯組也存在血鉀升高、性欲減退、男性乳房發育、女性月經不調等副作用。

老年高血壓患者經常多重危險因素并存，且多與容量因素密切相關，容量負荷干預是抗高血壓治療的重要手段。血液是體液容量的重要組成部分，血液中的水分占ECF的五分之一至四分之一，約為體重的4%。臨床常用降壓藥物可以減輕容量負荷，噻嗪類利尿劑能有效阻遏或減輕容量負荷，ARB類藥物也能達到類似效果并抑制RAAS激活，達到降低血壓的效果。利尿劑與其他降壓藥物聯合使用，能預防其他降壓藥物應用后導致的液體潴留，這也是利尿劑能夠強化其他藥物的降壓效果的主要原因。循證研究結果顯示，ARB和HCZT藥物能夠達到協同強效降壓、減少容量負荷的作用，可用于高容量負荷老年患者的高血壓管理。

吳海英教授說，老年難治性高血壓在降壓治療的同時還需評估心臟、大腦、腎臟等靶器官的損害情況。罹患難治性高血壓時，老年人冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、心房顫動、左心室肥大等心血管疾病發病及死亡風險也顯著增加，慢性腎臟病、蛋白尿等靶器官損傷和相關疾病并存增加。超聲心動圖可檢測心臟形態改變和檢測心功能異常，如是否存在左心室肥厚或收縮功能障礙等。高血壓導致的腎功能損害可通過腎功能和尿蛋白檢測來評估。患者有廣泛動脈粥樣硬化癥狀，如心絞痛、腦血管癥狀或體檢時發現可疑征象，則應盡快進行冠狀動脈造影，頸動脈、顱內動脈及外周動脈超聲檢查。

吳海英教授最后仍然強調，老年難治性高血壓是老年高血壓管理的重要組成部分，老年難治性高血壓需要綜合治療和綜合管理。