舒張性心力衰竭患者血漿白細(xì)胞介素-37水平檢測(cè)的臨床意義

徐永奎,程廣坤,趙慶忠

(上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.內(nèi)科，上海 201200)

舒張性心力衰竭(DHF)與左心室主動(dòng)松弛能力和心肌順應(yīng)性異常有關(guān)，占慢性心力衰竭總?cè)藬?shù)的40%～60%，致死率較高，目前臨床缺乏有效的治療手段。研究顯示，心臟功能惡化與炎癥因子水平的升高有關(guān)，包括白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-18等均能加快心室重構(gòu)、心臟肥大和心肌細(xì)胞凋亡，其在血漿中的水平與心臟疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。IL-37是屬于IL-1家族的細(xì)胞因子，在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)，具有抗炎和免疫抑制性能，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病有關(guān)，并已經(jīng)被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化及心臟功能損傷等有關(guān)[2]。本研究旨在探討DHF患者血漿IL-37水平與臨床特征、生化指標(biāo)之間的相關(guān)性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年5月在本院診治的82例DHF患者納入DHF組，均符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭和超聲協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>50%，左室舒張末期容積指數(shù)<97 mL/m2。其中男32例，女50例，年齡45～83歲，平均(62.1±5.4)歲。選擇同期接受檢查，無癥狀，且LVEF保持正常的40例其他疾病患者納入對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；心臟瓣膜病變者；有內(nèi)分泌疾病史者；存在凝血功能障礙的患者；在近1年內(nèi)有服用影響甲狀腺功能藥物者。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有一定可比性。所有研究對(duì)象均自愿參與本研究，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2方法

1.2.1超聲心動(dòng)圖檢查 入院第1天采用西門子公司Acuson Sequoia 512彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率2～4 MHz，患者左側(cè)臥位，采集LVEF、舒張?jiān)缙贓峰血流速度(E)、舒張晚期A峰血流速度(A)、E/A值、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度Em峰值(Em)及E/Em、左房舒張末期內(nèi)徑(LAD)。超聲檢查均由同一醫(yī)師完成。

1.2.2生化指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃冰箱備存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)測(cè)定血清N端前腦鈉肽(NT-proBNP)和IL-37水平。其中NT-pro BNP ELISA試劑盒由美國Roche公司提供，IL-37 ELISA試劑盒由英國Abcam公司提供。

1.2.3隨訪 所有患者隨訪2年，記錄患者的主要終點(diǎn)事件。

2 結(jié) 果

2.1基線臨床特征比較 DHF組LAD、E、E/A、二尖瓣環(huán)室間隔和側(cè)壁E/Em、血漿NT-proBNP和IL-37水平明顯高于對(duì)照組，而二尖瓣環(huán)室間隔和側(cè)壁Em明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，IL-37水平與LAD(r=0.473)、E/A(r=0.438)、二尖瓣環(huán)室間隔和側(cè)壁E/Em(r=0.517、0.498)、血漿NT-proBNP(r=0.512)水平均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。

2.3Cox回歸分析 單因素Cox回歸模型中，BMI、糖尿病、LVEF、二尖瓣環(huán)室側(cè)壁E/Em，二尖瓣環(huán)室間隔E/Em、NT-proBNP和IL-37與DHF患者的不良事件有關(guān)。Cox逐步多因素分析顯示，血漿IL-37和NT-proBNP是預(yù)測(cè)不良事件的重要指標(biāo)。見表2。

表1 基線臨床特征比較

組別n吸煙史[n(%)]β-受體阻滯劑[n(%)]利尿劑[n(%)]胺碘酮[n(%)]LVEF(x±s,%)LAD(x±s,mm)E(x±s,cm/s)A(x±s,cm/s)對(duì)照組407(17.5)7(17.5)12(30.0)3(7.5)59.2±2.334.6±4.262.3±14.274.5±21.2DHF組8216(19.5)28(34.1)32(39.0)8(9.8)59.3±1.738.5±5.276.6±18.582.5±22.5t/χ20.0713.6420.9500.167-0.156-4.129-4.306-1.878P0.7900.0570.3300.6830.8760.0000.0000.063

組別nE/A(x±s)二尖瓣環(huán)室側(cè)壁Em(x±s,cm/s)E/Em(x±s)二尖瓣環(huán)室間隔Em(x±s,cm/s)E/Em(x±s)NT-proBNP(x±s,pg/mL)IL-37(x±s,pg/mL)對(duì)照組400.8±0.210.8±1.75.8±0.78.9±1.27.1±1.41 352.8±431.7103.5±21.5DHF組820.9±0.28.5±1.89.01±0.66.7±1.511.4±3.61 882.3±558.4148.9±27.2t/χ2-2.5936.745-26.2438.093-7.278-5.274-9.236P0.0110.0000.0000.0000.0000.0000.000

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)

表2 Cox回歸分析

注：-為無數(shù)據(jù)

2.4生存率比較 以研究終點(diǎn)DHF患者生存率作為因變量，依據(jù)血漿IL-37中位數(shù)水平分成IL-37高表達(dá)(>97 pg/mL)組(n=42)和低表達(dá)(≤97 pg/mL)組(n=40)。IL-37高表達(dá)患者的24個(gè)月的存活率為78.6%，低表達(dá)患者的存活率為95.0%。2組整體生存曲線分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且低表達(dá)的患者的生存狀況要明顯好于高表達(dá)患者。見圖1。

圖1 生存率比較

3 討 論

IL-37在心血管疾病中扮演著重要的角色。CHAI等[4]發(fā)現(xiàn)IL-37水平在嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化患者血漿中明顯升高。JI等[5]首次證實(shí)了急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中抗炎細(xì)胞因子IL-37的水平明顯升高，并與LVEF呈負(fù)相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)IL-37在伴有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者體內(nèi)表達(dá)。另一研究顯示，血漿IL-37可能在慢性心力衰竭中發(fā)揮作用，并可能成為CHF患者預(yù)后不良的一項(xiàng)新的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。這些研究都證明血漿IL-37可以作為心血管疾病的標(biāo)志物。本研究中，DHF患者血漿IL-37水平較無癥狀且LVEF保持正常的對(duì)照組患者明顯升高。與LAD、二尖瓣環(huán)室間隔和側(cè)壁E/Em、血漿NT-proBNP水平呈正相關(guān)。而且多元Cox回歸分析顯示血漿IL-37是一種預(yù)測(cè)不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些都提示血漿IL-37水平變化可能是一種新的預(yù)測(cè)DHF患者預(yù)后不良的標(biāo)志物。

E/Em為近年來發(fā)展起來的評(píng)價(jià)舒張功能較好的指標(biāo)，一方面可以減少E波受左室前后負(fù)荷影響，同時(shí)也與左室舒張末期壓(LVEDP)和肺楔壓表現(xiàn)出良好的相關(guān)性[7]。本研究顯示，DHF患者的IL-37水平與E/Em呈正相關(guān)，E/Em升高提示患者心臟舒張功能較差，加大心室壁張力及壓力，使全身免疫反應(yīng)激活并產(chǎn)生IL-37，而IL-37可能通過抑制IL-18等促炎作用來減低機(jī)體的炎性反應(yīng)，但是這尚未能完全抵消自身的免疫激活，提示DHF患者血漿IL-37水平能反映患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。已有研究顯示，NT-proBNP是評(píng)估心臟功能受損嚴(yán)重程度的可靠生物標(biāo)志物之一[8]。本研究中DHF患者的IL-37水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)。這些結(jié)果與以往的研究一致，血漿IL-37水平與炎癥相關(guān)標(biāo)志物存在一定的相關(guān)性，且與ACS患者左心室功能受損程度有關(guān)[9]。有研究顯示，DHF的發(fā)生與心室結(jié)構(gòu)重塑并伴隨炎性反應(yīng)導(dǎo)致舒張期充盈壓和室壁應(yīng)力提高，NT-proBNP水平釋放，并誘發(fā)血漿IL-37水平的增加等有密切關(guān)系[10]。本研究Cox逐步多因素分析顯示，血漿IL-37是預(yù)測(cè)不良事件重要的指標(biāo)，而且隨訪2年，IL-37高表達(dá)患者的生存率明顯低于IL-37低表達(dá)的患者，提示血漿IL-37高表達(dá)是不良事件重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，是獨(dú)立于其他臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的獨(dú)立因素。

綜上所述，血漿IL-37水平的增加與DHF有關(guān)，并與DHF嚴(yán)重程度有關(guān)，可有望成為判斷DHF程度的生物標(biāo)志物，但是本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，且未進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。