前列腺特異抗原前體血清表達水平在預測前列腺癌骨轉移中的預測意義分析

王 曙，陸 毅,沈明康,呂承勛，翦曉明

(上海市楊浦區市東醫院泌尿外科，上海 200438)

血清前列腺特異抗原(PSA)對前列腺癌的早期診斷價值已被諸多報道證實，其本質是由前列腺上皮細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，與維持男性正常的生育能力密切相關[1-2]。對于正常的前列腺導管系統而言，其組織學層面的屏障避免了前列腺上皮產生的PSA直接進入血液，故理想狀態下血液中無法檢測到PSA，而前列腺癌發生時破壞了這層屏障，將導致患者血液中PSA水平上升。前列腺特異性抗原前體(proPSA)則是PSA的無活性前體，據報道該指標在早期診斷前列腺癌的發生及轉移中均具有較高的靈敏度及特異度[3-4]，因此推測其可能在前列腺癌的預測上具有更高的價值。由于前列腺癌骨轉移的發生率相對較高，因此本研究將借助臨床流行病學篩查評估的原理初步探討proPSA血清表達水平在預測前列腺癌骨轉移中的應用價值，以期為前列腺癌骨轉移的二級和三級預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年2月至2017年10月采用多中心聯合定群抽樣的方法連續收集2所三級甲等醫院確診并接受治療的184例前列腺癌患者為研究對象，納入標準：(1)前列腺癌及前列腺癌骨轉移的診斷均符合相應的基本診斷標準[5]，且最終由病理活檢進行確診；(2)患者均在本研究課題組指定的醫院接受根治性前列腺切除術或根治性外放射治療。排除標準：(1)發生前列腺癌其他組織轉移的患者；(2)經說明后不愿向本課題組提供個人病歷資料的患者。病理活檢顯示前列腺癌發生骨轉移的患者49例(26.63%)，納入前列腺癌骨轉移組，135例患者未發生骨轉移，納入非前列腺癌骨轉移組。年齡65歲以上的患者123例(66.85%)，有前列腺癌家族史的患者15例(8.15%)，婚姻狀況為離異的患者101例(54.89%)，家庭年收入20 000元以下的患者63例(34.24%)，農村戶籍的患者143例(77.18%)，吸煙超過30年的患者96例(52.17%)，有長期大量食肉習慣的患者55例(29.89%)，有長期飲牛奶習慣的患者43例(23.37%)，有職業性危險因素的患者133例(72.28%)。本研究經過本院倫理委員會批準后進行。

1.2方法 游離前列腺特異抗原(fPSA)、總前列腺特異抗原(tPSA)及血清良性前列腺特異抗原(BPSA)、proPSA血清表達水平采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測。由于患者部分個人行為將直接影響其proPSA血清表達水平，故標本采集前須事先提示患者：(1)患者若具備諸多可能導致proPSA暫時升高的因素，如接受過直腸前列腺指診、膀胱檢查、經直腸超聲檢查、放導尿管或騎腳踏車等，則需在此之后的3～5 d進行抽血；(2)抽血前需空腹12～18 h；(3)需要同期對患者的基本資料進行不記名形式的收集，包括年齡、職業、收入、民族等。

2 結 果

2.1前列腺癌骨轉移組與非前列腺癌骨轉移組各項指標的比較 前列腺癌骨轉移組的proPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA與非前列腺癌骨轉移組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 前列腺癌骨轉移患者與非前列腺癌骨轉移患者各項指標的比較

2.2各項指標對前列腺癌骨轉移的診斷價值評估

2.2.1各項指標預測前列腺癌骨轉移與病理活檢結果的整體比較 BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA預測前列腺癌骨轉移與病理活檢結果比較，差異有統計學意義(P<0.05)。proPSA預測前列腺癌骨轉移與病理活檢結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 各項指標預測前列腺癌骨轉移與病理活檢結果的整體比較[n(%)]

續表2 各項指標預測前列腺癌骨轉移與病理活檢結果的整體比較[n(%)]

2.2.2各項指標預測前列腺癌骨轉移價值的兩兩比較 proPSA的診斷價值總體優于fPSA，差異有統計學意義(χ2=10.443，P=0.002)，見圖1。proPSA的診斷價值總體優于BPSA，差異有統計學意義(χ2=7.523，P=0.007)，見圖2。proPSA的診斷價值總體優于tPSA，差異有統計學意義(χ2=4.283，P=0.032)，見圖3。雖然圖4顯示proPSA的診斷價值總體略優于fPSA/tPSA，但二者的差異無統計學意義(χ2=2.380，P=0.225)，見圖4。proPSA的診斷價值總體優于proPSA/tPSA，差異有統計學意義(χ2=4.192，P=0.035)，見圖5。

圖1 proPSA與fPSA預測前列腺癌骨轉移的結果比較

圖2 proPSA與BPSA預測前列腺癌骨轉移的結果比較

圖3 proPSA與tPSA預測前列腺癌骨轉移的結果比較

2.3前列腺癌骨轉移危險因素Logistic回歸分析 為盡可能控制研究因素產生的混雜偏倚，故進行前列腺癌骨轉移危險因素的Logistic回歸分析。以所有一般資料轉換后得到的虛擬變量為自變量，以前列腺癌骨轉移發生與否作為應變量，選擇向后回歸法進行分析，納入標準α=0.10，剔除標準α=0.15。結果顯示，年齡、家族史、大量食肉習慣、職業危險因素暴露為前列腺癌骨轉移的影響因素(均P<0.05)。見表3。

圖4 proPSA與fPSA/tPSA預測前列腺癌骨轉移患者的結果比較

圖5 proPSA與proPSA/tPSA預測前列腺癌骨轉移患者的結果比較

表3 前列腺癌骨轉移危險因素Logistic回歸分析

注：自變量賦值情況為年齡55歲以下=1,55～65歲=2,65歲以上=3；有家族史=1，無家族史=2；有大量食肉習慣=1，無大量食肉習慣=2；有職業危險因素暴露=1，無職業危險因素暴露=2；因變量賦值情況為有前列腺癌骨轉移=1，無前列腺癌骨轉移=2

3 討 論

本研究納入的前列腺癌患者骨轉移的發生率為26.63%，與國內同類型報道水平比較接近[1,5-8]。此外，本研究還發現proPSA是所有指標中兼具靈敏度和特異度的一項指標。proPSA在前列腺癌患者骨轉移早期診斷中的優勢可能與其在Lys182-183殘基位置含有獨特的多肽鍵有關，這些多肽鍵的形成使proPSA具有獨特的免疫學特性，從而形成前列腺癌患者體內早期的生物暴露標志物。目前臨床上診斷前列腺癌骨轉移的主要方法為醫學影像學檢測及分子生物學指標，而免疫學檢測指標作為分子生物學指標的一種，在癌癥早期診斷中的優勢主要有兩點：(1)特異性免疫應答過程決定了診斷結果具有較高的精確性；(2)可以借助相應的免疫學反應原理對疾病的進程進行控制，而這對于改善前列腺癌骨轉移患者的生活質量來說具有重要的實際意義[9]。BPSA是良性前列腺增生患者前列腺移行區結節組織中明顯升高的一種PSA變異分子形式。已有的研究報道只與其水平升高的機制有關，但至于是否與癌轉移存在形式或因果上的關聯則未經充分驗證[6]；而用于預測前列腺癌骨轉移的tPSA也因為其混雜因素的不可控性逐步在臨床上被棄用。

此外，本研究在對 proPSA與fPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA預測前列腺癌骨轉移價值的兩兩比較中發現，fPSA/tPSA是唯一一項與proPSA診斷價值差異無統計學意義(P>0.05)的指標。文獻[10-11]報道當前列腺癌患者體內的tPSA超過4 ng/mL時，fPSA/tPSA與癌轉移的發生率呈反比，但當患者體內tPSA未超過4 ng/mL時則不確定這種線性關系的存在。這也提示臨床上對于同一項診斷指標，不同的診斷方法的靈敏度和特異度在不同的區間可能具有不同的優先順序，因此在對診斷指標進行篩選時也可以借助模型擬合的方法，通過不同的數學模型來分析不同診斷方法的靈敏度及特異度在不同區間的優劣性，可能會為臨床診斷提出更有參考意義的依據。