大容量全肺灌洗治療塵肺病及其他肺疾患15 000例報告

陳剛 袁揚 馬國宣 孫玉香 繆榮明

大容量全肺灌洗(whole-lung lavage，WLL)是近30年發展起來的新技術，該技術自應用于肺泡蛋白沉積癥(PAP)治療以來，逐步擴展到塵肺病治療，近30年來該技術不斷完善，對其療效及安全性研究不斷深入，技術方法不斷成熟，臨床實踐證明，WLL治療塵肺病安全有效，被越來越多的患者接受。我院1991年3月至2018年8月完成13 787人，15 000例次WLL治療，均取得滿意療效，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本組病例中國13 767例，越南19例，俄羅斯1例。男13 713例，女74例；年齡18～72歲，平均年齡(56.8±5.8)歲。塵肺病13 698例，其他肺疾病89例。塵肺病種類：13 698例塵肺病中，煤工塵肺7 628例(55.7%)、硅肺5 914(43.2%)、電焊工塵肺74例(0.5%)、水泥肺33例(0.2%)、其他塵肺49例(0.4%，表1)。其他肺疾病包括：肺泡蛋白沉積癥44例、肺內異物13例、慢性支氣管炎11例、肺間質纖維化10例、支氣管擴張8例、哮喘3例。塵肺病分期依據我國《塵肺病診斷標準》GBZ70－2002[1]及《塵肺病診斷標準》GBZ70－2009[2]。

1.2 13 698例塵肺病分期情況(表2)

1.3 1991—2018年患者合并癥情況(表3)

表1 1991—2018年13 787例患者病情情況[n，(±s)]

表1 1991—2018年13 787例患者病情情況[n，(±s)]

年份 人數 男 女 最高年齡/歲最低年齡/歲平均年齡/歲 煤工塵肺 硅肺 電焊工塵肺 其他塵肺 其他肺疾病1991—1994 528 528 0 58 38 48.32±4.21 350 159 6 13 0 1995—2003 1 280 1 244 36 69 18 52.51±5.48 760 444 12 38 26 2004—2018 11 979 11 941 38 72 19 58.94±9.44 6 518 5 311 56 31 63合計 13 787 13 713 74 72 18 7 628 5 914 74 82 89

表2 13 698例塵肺病分期情況(n)

表3 1991—2018年患者合并癥情況(n)

1.4 適應證選擇 ①煤工塵肺、硅肺與其他各種無機粉塵所致的塵肺及肺內粉塵沉著癥。②重癥和難治的下呼吸道感染，如難治的喘息性支氣管炎，支氣管擴張癥。③肺泡蛋白沉積癥。④慢性哮喘持續狀態。⑤異物吸入的清除。⑥肺功能檢查：肺活量(VC)、最大通氣量(MVV)達到預計值70%；呼氣流速峰值(PEF)、用力肺活量25%～75%的最大流速(FEF 25%～75%)，第一秒時間肺活量(FEF 1.0)，彌散功能(DLCO)均達到預計值70%。⑦動脈血氧分壓[p(O2)]大于70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。⑧心、肝、腎功能及各項化驗指標均正常。

1.5 禁忌證標準 嚴重氣管及支氣管畸形，致使雙腔支氣管導管不能就位者；合并有活動性肺結核；胸膜下有直徑大于2 cm的肺大泡；重度肺氣腫；重度肺功能低下；合并心、腦、肝、腎等主要臟器嚴重疾病或功能障礙；凝血機能障礙；惡性腫瘤或免疫機能低下等。

1.6 規范的WLL方法

1.6.1 術前準備 入院后完善各項檢查，進行健康教育及心理疏導，與患者做好溝通，仔細詢問病史、過敏史等，了解有無手術禁忌證。告知患者要戒煙酒、預防上呼吸道感染，指導督促患者進行有效咳嗽、呼吸功能鍛煉。術前要創造良好的睡眠環境，睡前給予鎮靜劑，按全麻手術常規于術前8～10 h禁食禁飲，術日監測生命體征、脈搏氧飽和度及心電圖變化，術前胸透檢查，術前30 min肌肉注射安定10 mg、阿托品0.5 mg，低流量吸氧。對病情較重，肺功能損害者入院后進行抗炎、平喘、擴張氣管治療。

1.6.2 肺灌洗術中 ①WLL麻醉方法常規進行[3-4]：麻醉誘導后，待患者意識消失，肌肉松弛滿意后，插入雙腔支氣管導管，確定雙腔管就位準確、兩肺分隔滿意后，一側肺純氧通氣，另側肺反復灌洗。麻醉維持配制異丙酚60 mL，瑞芬太尼1 000 μg＋生理鹽水50 mL。以異丙酚1～3 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.1 μg/(kg·min)的速度用微量泵持續泵注，術中根據患者循環情況和麻醉深淺酌情調整麻醉藥注入劑量。術中監測生命體征、心電圖、脈搏氧飽和度，呼氣末二氧化碳分壓、肺順應性、氣道壓、潮氣量、每分鐘通氣量等呼吸力學等指標，間斷進行動脈血氣分析監測。②灌洗方法：按照《大容量全肺灌洗術醫療護理常規及操作規程》[5]進行。

1.7 療效觀察 全部患者觀察治療后7～10 d癥狀變化；對126例治療后3～6個月及45例治療后2～3年患者來院隨訪進行療效觀察，觀察臨床癥狀、感冒及上呼吸道感染次數、體質體力變化、肺功能、胸片表現；對治療后6～10年患者按照嚴格的配對條件進行遠期療效觀察，獲取資料完整的治療組30例及對照組30例，觀察臨床癥狀、肺功能、胸片變化；選擇1994—1999年同一礦區，塵肺期別相同、工種相同、年齡及塵肺確定診斷時間±2年、符合肺灌洗條件的現存活的253例塵肺患者(暴露組即灌洗組54例，對照組即非灌洗組199例)納入隊列，以回顧性隊列研究方式進行生存質量、死亡率等調查。

1.8 灌洗回收液檢測 對115例患者測定灌洗回收液中細胞總數及粉塵含量，對粉塵中的游離二氧化硅(SiO2)進行X線衍射定量分析，并采用掃描電鏡測定回收液中粉塵粒徑、分散度和形貌。

1.9 肺表面活性物質(PS)丟失研究 選取塵肺觀察對象、Ⅰ期、Ⅱ期塵肺患者共30例。測定術后0 min、10 min、30 min、60 min各組患者支氣管肺泡灌洗液中PS含量，記錄術前及術后0 min、10 min、30 min、60 min、90 min、120 min時各組患者肺順應性值，分析PS恢復水平與肺順應性的關系。

1.10 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件處理，數據均進行方差齊性及正態性檢驗，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用X2檢驗；組間數據采用方差分析，組內不同點比較采用Q檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 灌洗方式 13 787人15 000例次WLL，雙肺同期灌洗10 801例次，占72.0%，單肺分期灌洗1 213人2 426例次，占16.2%，僅灌洗一側肺1 773例次，占11.8%。

2.2 灌洗回收液檢測 對115例患者灌洗回收液進行分析，灌洗回收液中細胞總數為3.2×108～1.23×1010個，吞塵巨噬細胞(alveolar macrophage，AM)占87%～95%，AM分為幼稚型、成熟型、衰老型和壞死型4種類型，中性粒細胞和淋巴細胞占5%～10%。清除粉塵量每側肺平均3 000～5 000 mg，其中游離SiO270～200 mg；粉塵最大粒徑7.5 μm，分散度0.5～7.5 μm。

2.3 患者治療后癥狀改善情況 肺灌洗后即覺灌洗肺呼吸輕松，通氣量明顯增大。WLL術后胸悶、胸痛、氣短的好轉率分別為99%、86%、88%，術后胸片、肺功能無明顯變化。45例2～3年觀察胸片表現無變化，肺功能顯示小氣道(FEF50、FEF25)及彌散功能(DLCO)改善(表4)。自身對照58例術后6～7年肺功能與術前比較，無明顯變化，表明肺灌洗后對肺功能無損害(表5)；治療后6～7年胸片病變進展、明顯進展率，治療組為16.4%(5/30)，明顯低于對照組43.3%(13/30)(P＜0.01)；穩定率治療組為83.3%(25/30)，高于對照組的56.7%(17/30)(P＜0.05，表6)。

表4 45例2～3年肺功能變化(±s)單位：%

表4 45例2～3年肺功能變化(±s)單位：%

注：與治療前比較，*P＜0.01；與治療前比較，#P＜0.05。

時間 FVC FEV1.0 MVV FEF50 FEF25 DLCO治療前 108.1±12.4 99.21±12.4 99.95±21.6 65.2±7.8 54.6±8.9 94.3±6.9治療后2～3年 97.3±15.2# 93.84±15.2 85.14±20.8* 75.2±8.9* 78.1±7.6* 111.1±5.9*

表5 58例抽樣隨訪病例WLL后肺功能情況(±s) 單位：%

表5 58例抽樣隨訪病例WLL后肺功能情況(±s) 單位：%

項目 治療前 治療后10 d 治療后2～3年 治療后4～5年 治療后6～7年FVC 98.1±7.9 90.1±1.5 99.0±3.1 97.4±3.6 95.5±9.2 FEV1.0 98.0±13.2 89.9±8.9 92.9±14.5 92.3±19.2 89.2±18.3 MVV 92.2±13.4 89.5±8.9 88.1±9.9 92.1±19.2 84.1±19.4 Dlco 96.3±7.2 95.1±3.1 98.0±3.7 95.0±3.21 93.0±10.5

表6 60例塵肺患者WLL治療后7～8年胸片比較[n(%)]

2.4 灌洗組與非灌洗組QL綜合得分和各維度得分比較 對253例塵肺患者進行生活質量問卷調查，灌洗組的生存質量綜合評價優于非灌洗組，差異有高度統計學意義(P＜0.01)。灌洗組在軀體感覺、生理功能和社會活動等維度的生存質量優于非灌洗組，差異有統計學意義(P＜0.05)；在心理功能和其他維度上，灌洗組與非灌洗組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，按同一年齡段、同一接塵年限、期別相同、接塵性質相同分層比較，灌洗組生存質量優于非灌洗組(P＜0.05，表7)。

表7 灌洗組與非灌洗組QL綜合得分和各維度得分比較(±s) 單位：分

表7 灌洗組與非灌洗組QL綜合得分和各維度得分比較(±s) 單位：分

QL指標 灌洗組(54例) 非灌洗組(199例) t值 P值綜合得分 32.44±9.212 38.33±10.477 3.75 0.001軀體感覺 7.78±2.969 9.07±2.949 2.841 0.005生理功能 6.61±2.460 8.20±2.886 3.687 0.001心理功能 6.87±2.862 7.77±3.094 1.933 0.054社會活動 6.02±1.858 7.64±2.574 4.325 0.001其他 5.15±1.806 5.50±1.705 1.318 0.189

2.5 灌洗組與非灌洗組人年死亡率比較 研究表明灌洗組與非灌洗組的人年死亡率差異無統計學意義(P＞0.05)，灌洗干預的RR＝0.335(95%CI＝0.096～1.174)，AR＝536.7/10萬；標化后RR＝0.244，AR＝196.15/10萬。表明肺灌洗干預與塵肺死亡率有較強的聯系，肺灌洗有降低塵肺死亡的趨勢(表8)。

2.6 30例塵肺患者WLL術后PS恢復水平比較PS丟失研究中，塵肺觀察對象(0+期)、Ⅰ期、Ⅱ期塵肺患者術后0 min、10 min、30 min、60 min 4個時間點的PS比較，差異均有高度統計學意義(P＜0.01)。各組術后10 min時較術后0 min已有明顯恢復，差異有高度統計學意義(P＜0.01)。各組術后30 min、60 min時PS水平隨著時間的延長有更好的恢復表現，差異有高度統計學意義(P＜0.01，表9)。

表8 灌洗組與非灌洗組人年死亡率比較

表9 30例塵肺患者WLL術后PS恢復水平比較(±s) 單位：mg/L

表9 30例塵肺患者WLL術后PS恢復水平比較(±s) 單位：mg/L

注：與術后0 min組比較，*P＜0.01；與術后10 min組比較，#P＜0.01；與術后30 min比較，△P＜0.01。

組別 例數 術后0 min 術后10 min 術后30 min 術后60 min觀察對象(0+期) 10 197.78±38.76 486.35±45.89* 537.57±57.41*# 742.66±58.70*#△Ⅰ期 10 155.97±36.41 434.50±42.56* 531.39±62.69*# 722.96±52.39*#△Ⅱ期 10 114.25±26.57 163.79±44.46* 491.78±52.72*# 621.46±54.11*#△

2.7 并發癥情況 WLLL并發癥發生情況與醫務人員技術熟練程度、操作規范情況、病情輕重程度等密切相關。①1994年前，由于臨床經驗欠缺，操作不熟練，共灌洗697例，并發癥發生率高達48.1%(335/697)，其中低鉀血癥81例、靜脈炎66例、低氧血癥55例、通氣肺漏水45例、二氧化碳潴留37例、心律失常11例、支氣管痙攣10例、肺滲血10例、術后發熱10例、消化道應激性潰瘍4例、氣胸2例、深靜脈血栓2例、術后肺不張2例。②1995—2004年灌洗1 778例，并發癥為8.4%(149/1778)，低鉀血癥27例、靜脈炎26例、低氧血癥22例、通氣肺漏水15例、二氧化碳潴留12例、心律失常7例、支氣管痙攣18例、肺滲血8例、術后發熱5例、消化道應激性潰瘍3例、氣胸2例、深靜脈血栓2例、術后肺不張2例。③2005年后《大容量全肺灌洗術醫療護理常規及操作規程》出版后，規范了各操作環節，并發癥逐年下降。2004—2018年灌洗12 525例，并發癥為1.24%(156/12 525)，低鉀血癥23例、靜脈炎3例、低氧血癥29例、通氣肺漏水11例、二氧化碳潴留13例、心律失常12例、支氣管痙攣35例、肺滲血10例、術后發熱4例、消化道應激性潰瘍3例、氣胸8例、肌間靜脈血栓3例、術后肺不張2例。各組間比較差異有統計學意義(P＜0.01)。

3 討論

3.1 肺灌洗療效 肺灌洗經歷了氣道沖洗(bronch lavage，BL)、支 氣 管 肺 泡 灌 洗 (bronch alvaolar lavage，BAL)及WLL三個發展階段。1967年，Ramirez-R單肺分期灌洗治療肺泡蛋白沉積癥；1982年Mason采用肺灌洗治療一例塵肺病；1991年我院創立雙肺同期灌洗技術；2004年，我院《大容量全肺灌洗術醫療護理常規及操作規程》通過鑒定。這四個里程碑式發展，使WLL技術走向成熟并得以推廣應用，肺灌洗治療塵肺病的安全性及有效性逐步得到認可，適應證不斷擴大，并逐步應用于肺泡蛋白沉積癥、肺內異物誤吸、支氣管擴張、慢性支氣管炎等疾病的治療。

塵肺纖維化不能逆轉，目前尚無有效的藥物能阻止肺纖維化進展。粉塵引起的肺泡巨噬細胞破壞崩解，使肺組織發生損傷是塵肺病發生發展的重要環節。肺內殘留的粉塵還繼續與肺泡巨噬細胞發生作用，這是塵肺患者雖脫離粉塵環境，病變仍繼續升級的主要原因。WLL的治療機制不是針對肺纖維化而是針對塵肺患者始終存在于肺部的粉塵和炎性細胞性肺泡炎而采取的治療措施。WLL清除大量粉塵及吞塵巨噬細胞，是一種病因療法，從而達到改善癥狀，保護肺功能，提高生活質量，阻止病變發展的作用。本結果顯示，肺灌洗術后患者胸悶、氣短、咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善，肺功能顯示小氣道及彌散功能改善明顯；通過對60例配對資料治療后7～8年觀察：胸部X線片病變進展、明顯進展率，治療組明顯低于對照組，穩定率治療組明顯高于對照組，提示WLL有延緩塵肺病變升級的作用，對于保護塵肺患者的肺功能，維護其勞動能力、提高生活質量具有較好的效果。目前，我院對塵肺病治療是以肺灌洗為主的綜合治療措施。肺灌洗后協同內科綜合治療可達到改善癥狀，促進WLL術后肺功能恢復，減少不良反應作用，包括氧療、營養支持治療、呼吸功能鍛煉、抗炎、化痰、平喘、改善肺循環等治療及霧化吸入、機械輔助排痰、激光、中醫藥透等理療措施。

WLL能否洗出肺間質內沉積塵，即肺灌洗深度如何，通過肺間質封閉技術證實[6]WLL不僅能排出肺泡內殘存的粉塵及吞塵巨噬細胞，尚能排出肺間質內沉積的尚未包裹的粉塵及吞塵巨噬細胞。實驗結果表明，大鼠硅肺WLL間質中SiO2塵和PAM的排出量分別占全部排出量的93%和66%，間質排塵是WLL排塵的主要來源。

周云芝等[7]對WLL前后右主支氣管內徑、右上葉支氣管后段支氣管內徑及右中葉支氣管內側段支氣管內徑測量，結果表明肺灌洗后雙肺平均重量、肺密度、肺平均CT值較灌洗前降低，部分支氣管、肺段亞段支氣管內徑較術前擴大，提示灌洗后增加了肺的含氣量，提高了肺的通氣功能，為WLL術后肺功能和臨床癥狀的改善提供了形態學基礎。

3.2 肺灌洗的安全性 WLL是對有病變的肺進行治療，同時也用病變肺進行呼吸管理，灌洗過程施行單肺通氣，易導致低氧血癥。術中間斷采用純氧正壓通氣、交替負壓吸引的技術，克服了低氧血癥等不良反應，并創立了雙肺同期灌洗新技術，使WLL技術逐漸成熟，我院經過十余年WLL實踐，解決了疑難復雜肺灌洗[8]，編著了《大容量全肺灌洗術醫療護理常規及操作規程》，規范了WLL各環節[9]，使WLL并發癥逐年降低，目前已降至3%以下。肺灌洗術中PS丟失研究表明，WLL后PS有一過性丟失，但10～30 min后逐漸恢復；動物試驗證明[10]，肺灌洗后肺泡基底膜有一過性充血、水腫改變，24～48 h逐漸恢復，均證明了肺灌洗的安全性。

WLL不良反應及并發癥發生與操作規范程度、病情及合并癥情況密切相關[11]。保障WLL安全性的措施：1)完善術前檢查，嚴格篩選適應證，除外禁忌證。在適應證選擇中，塵肺期別及合并癥是重要因素，采用風險指數積分法選擇[12]。2)麻醉醫師熟練的插管技術，經驗豐富的臨床醫師操作。3)采用聽診法、氣道壓判定、纖維支氣管鏡檢、“水杯氣泡法”進行兩肺分隔判斷。4)于灌洗第3、6、9、12次末應用“加壓通氣”技術。5)每側肺灌洗畢及時應用速尿、地塞米松、654-2、氨茶堿等藥物，促進殘余液排出及吸收。6)采用精確調整肺通氣量[13]，規范使用PEEP[14]，促進灌洗肺順應性恢復。7)術中應用布地耐得、異丙托溴胺霧化吸入治療，促進灌洗肺功能恢復。8)嚴格掌握第二肺灌洗條件。灌洗側肺肺內殘留液基本排出和吸收，灌洗側肺呼吸音基本恢復；灌洗側肺順應性接近灌洗前水平，氣道壓降到30 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)以下；該側肺單肺通氣3 min后，血氧分壓大于300 mmHg，無明顯酸堿紊亂；鉀離子及生命指征正常。9)延長麻醉維持時間，嚴格掌握停止麻醉條件。灌洗畢，雙肺通氣至雙肺濕音消失；灌洗側肺氣道壓降至30 cmH2O以下；血氣分析p(O2)在300 mmHg以上，無酸堿失衡；鉀離子及生命指征正常。10)采用階梯式停止麻醉方法停止麻醉藥物[15]，停止麻醉后減少對患者一切刺激，提高拔管安全性。11)嚴格掌握拔管條件。意識清楚；肌力Ⅳ級以上；自主呼吸潮氣量恢復6～8 mL/kg；生命指征平穩。12)停止麻醉后及時調整呼吸機通氣模式[16]，使其自主呼吸與呼吸機同步，減少人-機對抗，提高患者耐管性，降低應激反應。13)術中監測血氣分析，調整呼吸參數，及時補充電解質，糾正酸堿紊亂。14)采用精細化護理方法[17]加強術中、術后護理，術中麻醉誘導及維持選用上肢大血管并應采用50%的葡萄糖10 mL＋Vit-B12500 μg濕敷；停止麻醉前予1%利多卡因20 mg靜注；補鉀選上肢靜脈；發現血管周圍有滲出、血管紅硬時予95%酒精濕敷、紅外線照射。間斷按摩活動四肢防止靜脈炎及靜脈血栓形成。15)術后注意保暖，加強營養，預防感冒，繼續呼吸功能鍛煉，霧化吸入、排痰治療、激光照射等理療措施。16)積極抗炎、祛痰、擴張氣管、減輕肺水腫、改善肺循環等治療。我院27年余來的臨床實踐證實，WLL治療塵肺病以其藥物不可替代，病因、對癥同時治療及其滿意的療效、安全性等優勢，被越來越多的患者所接受。規范化的WLL方法，是治療塵肺病的一種安全有效的實用技術。