中國阿爾茨海默病臨床前期主觀認知下降的診治策略

韓 瓔

（國家老年疾病臨床醫學研究中心 首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053）

世界上每3秒鐘就有一個新發癡呆患者[1]，阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是引起癡呆的主要疾病。據推算，到2030年85歲以上人口每2～3人就會有1人患AD[2]。目前針對β淀粉樣蛋白（Amyloid－beta peptide，Aβ）斑塊的藥物研發幾乎均以失敗告終[3－4]，其原因可能是因為干預時間過晚，而針對AD的預防試驗FINGER研究呈現陽性結果[5]，令人深受鼓舞。有三分之一的AD危險因素可通過早期發現及時干預而得到有效預防[6]。據此，相關工作者應該轉變思路，認識到“攻克AD重在預防”。因此，應在神經元功能尚較完整保留的階段，及時準確地發現有AD癡呆轉化高風險的人群。

主觀認知下降 （Subjective cognitive decline，SCD）作為AD的高危人群，是AD防治的重要關口。SCD是指個體主觀上認為自己較之前正常狀態有記憶或認知功能下降，而客觀的神經心理測驗在正常范圍之內。這一概念由Reisberg等[7]于1982年首先提出，2014 年 SCD 協作組（SCD Initiative，SCD－I）正式提出SCD這一術語并制定了SCD研究框架[8]。SCD 是介于正常認知（Normal control，NC）老化與輕度認知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）之間的階段，引起SCD的原因眾多，如阿爾茨海默病臨床前期、抑郁焦慮等精神性疾病、人格和睡眠障礙等。若能從SCD患者中早期發現AD臨床前期患者，不僅可避免治療的時機過晚，為將來的藥物和非藥物治療提供契機，而且通過早期治療的實現，可將AD的發病推遲5年，至2050年可使AD患者減少57%，醫療費用減少45%[9]。為早期發現SCD患者，尤其是AD臨床前期SCD患者，中華醫學會放射學分會磁共振學組、宣武醫院神經精神疾病國際合作研究中心、國家老年疾病臨床醫學研究中心（宣武醫院）——中國AD臨床前期聯盟、中國科學院心理研究所腦與心智畢生發展研究中心于2018年4月啟動了中國AD臨床前期SCD診治策略的制定。這一策略適用于神經內科、精神科、老年科、康復科、醫學影像科醫生及相關專業的醫生診治及研究SCD。

1 流行病學

SCD檢出率因診斷框架、所采用的量表和人群分布不同而不同，流行病學調查研究顯示SCD的患病率為 12．3%～46．5%[10－13]，制定本策略將有助于在國內開展SCD相關的流行病學調查。一項Meta分析提示，SCD癡呆年轉化率為2．33%，一些隨訪4年以上的研究發現 SCD中 14．1%進展為癡呆，26．6%進展為MCI，伴SCD者發生癡呆的概率增加1倍[14]。

2 病理改變

AD臨床前期SCD患者特征性病理改變為淀粉樣蛋白沉積，存在神經元纖維纏結（過度磷酸化tau蛋白在神經元內高度螺旋化形成）。

3 臨床特征

根據Jessen的SCD診斷框架，具有AD臨床前期特點的SCD為SCD－plus，其隱匿起病，逐漸進展。根據SCD－plus診斷框架[8]，如SCD個體具備以下幾個特點，那么其發展為AD的風險更高：①主觀感覺為記憶下降而非其他認知域；②發病時間＜5年；③起病年齡≥60歲；④對認知減退存在擔憂，自我感覺記憶力較同年齡人差。前瞻性研究已證實SCD個體如果有持續性記憶力下降主訴[15]或存在對記憶下降的持續擔憂[15－16]將顯著增加未來發生AD癡呆的風險。

4 神經心理學檢查

神經心理學檢查需要包括多個認知領域（記憶、語言、執行和計劃功能、注意力、加工速度、視空間加工等）的主訴檢查、總體認知評價及情緒狀態包括焦慮和抑郁的評估。基于敏感性的原因，總體認知評價推薦使用蒙特利爾認知評估量表 （Montreal cognitive assessment scales，MoCA），對于低教育老年人可采用基礎版（MoCA－B）[17]。認知領域評估需至少包括記憶、語言和執行功能[18－19]，推薦使用聽覺詞語學習測驗評估記憶 （Auditory verbal learning testhuashan version，AVLT－H），動物詞語流暢性和波士頓命名評估語言，形狀連線測驗A和B分別評估執行功能。焦慮抑郁評估可根據DSM－V或者ICD－10抑郁癥和焦慮障礙臨床診斷標準，條件受限的情況下可采用漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton depression scale，HAMD）或老年抑郁量表（The geriatric depression scale，GDS）， 排除潛在的僅有情緒障礙患者。條件允許的情況下，可選擇性補充完成簡易精神狀態檢查量表 （Mini－mental state examination，MMSE）、記憶與執行篩查量表 （Memory and executive screening，MES）、功能活動問卷（Functional activities questionnaire，FAQ）、 神 經 精 神 量 表（Neuropsychiatric inventory，NPI）及睡眠評估等。

5 實驗室輔助檢查

常規實驗室檢查：AD臨床前期SCD患者無特異性改變，主要用于鑒別診斷，項目包括血常規、肝腎功能相關檢查、葉酸、VB12、甲狀腺功能相關檢查、HIV和梅毒篩查等，用以排除其他可以導致認知下降的疾病。

基因檢測：多項研究表明，ApoEε4攜帶者罹患AD的風險顯著增加，其純合子ε4/ε4攜帶者AD發病年齡更早，患病風險是非攜帶者的14．9倍[20]。因此，ApoE基因分型有助于發現AD臨床前期SCD患者。推薦使用目前作為金標準廣泛應用的Sanger測序法。

腦脊液檢測：AD患者腦脊液中T－tau和P－tau蛋白均明顯增加，同時Aβ42含量顯著下降，對AD的診斷及鑒別診斷具有較大意義[21]。其中，腦脊液Aβ40/Aβ42比值對于AD診斷的敏感度及特異度均優于腦脊液Aβ42，腦脊液P－tau/Aβ42比值對于腦內病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異度。小樣本研究顯示，腦脊液Aβ42對于AD診斷的敏感度和特異度分別為78%～100%、47%～81%，診斷界值為500pg/mL，生物參考區間為1 000～2 000 pg/mL；腦脊液T－tau、P－tau 生物參考區間為 400 pg/mL、90 pg/mL，其中腦脊液P－tau對于AD診斷的敏感度為50%～80%，特異度則達92%，診斷界值為120 pg/mL。但上述參數來源于ELISA檢測體系，由于方法學和檢測系統的差異，上述參數在應用前需經一定樣本的實驗驗證和臨床評定。在條件允許的情況下，推薦使用腦脊液檢查。

6 影像學檢查

結構磁共振成像：個體層面，目測閱片，AD臨床前期SCD患者無特異性改變。主要用于排除顱內占位、感染和腦血管病等其他中樞神經系統疾病。組群層面研究，Jessen等[22]發現SCD雙側內嗅皮層萎縮、尤其是左側內嗅皮層變薄[23]，SCD灰質結構模式較正常對照組更接近AD，該模式與情景記憶下降相關，表現為SCD有海馬萎縮，尤其是CA1區和下托區，與 AD 有較大重疊[24－25]；Saykins 等[26]發現 SCD人群胼胝體局部有萎縮；van der Flier等[27]研究認為SCD在AD特征區域的改變具有預測疾病進展的作用；Engvig等[28－29]的研究發現SCD階段進行認知訓練可以改變腦結構，為SCD的非藥物治療提供了理論基礎。

擴散張量成像：目前主要為研究用。研究發現SCD患者徑向擴散系數、平均彌散率有廣泛改變[30]，進一步研究發現擴散張量成像較腦脊液能更好地預測癡呆，且擴散張量成像顯示的軸索完整性的破壞先于皮質萎縮[31]。舒妮等[32]的研究也發現SCD階段即可出現腦網絡效率的改變，全局效率和局部效率均顯著下降。采集參數詳見中國腦成像聯盟網站（www．abimaging．org，需要注冊后才能使用）。

功能磁共振成像：目前主要為研究用。功能改變可能發生在大腦萎縮之前，研究發現SCD患者主要表現在右側海馬功能活動程度介于MCI和健康人群之間[33]，另一項研究發現SCD患者雙側頂下小葉、右側顳葉、枕葉和小腦后葉低頻振幅增加[34]。Rodda等[35]研究發現，分離注意任務中，左內側顳葉等腦區激活增強，與AD患者在相同任務中激活相似，提示SCD功能改變與AD具有相關性。在執行情景記憶測試任務時，SCD患者右側海馬活性下降，但右側背外側前額皮質活性升高[36]，提示早期海馬功能受損，通過前額葉功能增強代償來完成任務。跨時決定任務時，傾向即刻做出獲得獎賞選擇，而不選擇未來有可能獲得更多獎賞，這種低估了未來獎賞的認知選擇能力稱延遲折扣。SCD行為上表現為更高的延遲折扣，與AD癡呆患者類似，而正常對照組可以更多寄希望于未來，兩組在完成任務時，激活腦區相同，SCD比正常對照組激活程度降低，執行任務能力下降[37]。采集參數詳見中國腦成像聯盟網站（www．abimaging．org）。

18F－FDG－PET：AD患者主要表現為顳頂聯合區、楔前葉和扣帶回后部低代謝，SCD患者右側楔前葉、左側頂葉和左側楔前葉表現為低代謝率的同時，內側顳葉表現為高代謝率，可能為代償[38]。

淀粉樣蛋白 PET（Aβ－PET）：SCD 患者較正常對照組有更明顯的Aβ沉積，主要位于額葉、外側顳葉、頂葉和前扣帶回[39]，其沉積量與患者大腦的灰質萎縮有相關性，但與患者認知的下降程度之間的關系尚無定論[40－41]。Aβ－PET 與尸檢一致性可達 96%[42]，推薦考慮AD臨床前期的SCD患者進行該項檢查。

7 診斷標準

MCI的診斷標準[18]（滿足以下條件之一即可診斷MCI）：①至少同一個認知域（記憶、語言、執行功能）中的兩個神經心理檢查測試損害程度均大于1個標準差（經年齡、性別和受教育年限校正）；②每一個認知域（記憶、語言、執行功能）中均有一個神經心理檢查測試損害程度均大于1個標準差（經年齡、性別、受教育年限校正）；③FAQ＞9，即至少獨立完成三項及以上的日常活動能力受損。

SCD診斷標準：①與之前正常狀態比，自我感覺持續的認知功能下降，且與急性事件無關；②經年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，或未達到MCI診斷標準。

AD臨床前期SCD診斷標準：在滿足SCD診斷標準的基礎上，需滿足以下條件：①主觀感覺記憶下降而非其他認知功能下降；②對記憶減退存在擔憂；③病理生理標記物陽性，Aβ－PET或腦脊液Aβ；④排除焦慮抑郁及其他可導致認知功能下降的神經系統疾病及系統性疾病。以上4條是診斷AD臨床前期SCD的絕對標準，但是，在臨床研究中，如果條件受限，不能滿足第三條時，根據隨訪結局轉化為AD癡呆者，也可以反推基線期為AD臨床前期SCD。

8 非藥物干預

目前尚無藥物可以推薦。近年來，通過非藥物干預手段改善老年人認知功能引起了越來越多的關注。研究顯示即便是老年人，神經可塑性依然是存在的[43－45]。Smart等[46]更新了關于非藥物干預對 55 歲以上伴有SCD老年人影響的系統評價。基于納入的9項最為嚴格的對照試驗研究，Smart等發現非藥物干預對于SCD患者現有的認知功能具有積極的影響。值得注意的是，這些研究大部分尚處于原理驗證階段，沒有進行長期隨訪，所以對于非藥物干預長期的預防作用尚需進一步確認。

非藥物干預作為一個寬泛的概念，包括直接針對認知功能的，如認知訓練、認知康復等[47]，以及不直接針對認知功能的非藥物干預，如體育鍛煉、補充營養、補充/替代醫學干預（如冥想、瑜伽等）。與藥物干預不同，非藥物干預的副作用幾乎可以忽略不計。并且，在經過最初的培訓之后，非藥物干預手段可由SCD患者自身或者以小組的形式持續進行，經濟有效。AD臨床前期SCD患者的認知功能保存仍較為完好，非藥物干預可有效利用其認知儲備[48－49]來增強其現有的認知功能，延緩隨后可能出現的認知功能下降。總之，為伴有SCD的老年人提供非藥物干預是有益的，可改善現有的認知功能，不管其病因為何。

AD臨床前期SCD作為AD防治的重要關口，應得到充分的重視。然而，由于我國的AD研究起步較晚，很多神經科、老年科、精神科及影像科醫生對SCD這一提法、概念感到相當的陌生，缺乏系統的認識，對AD的印象還停留在癡呆期。為加強對SCD相關知識的普及和診治流程的規范，專委會擬定了本策略。

圖1 診斷流程圖。Figure 1. Diagnostic flowchart．

專家委員會成員名單

執筆：韓瓔

參與討論及編寫的專家 （按單位及姓名的漢語拼音排序）：高家紅、門衛偉（北京大學）；陳敏（北京醫院放射科）；汪子琪（成都市第五人民醫院神經內科）；Frank Jessen、胡笑晨（德國科隆大學醫學院精神科）；李慧玲（德國神經退行性疾病中心）；李思瑤（德國夏綠特－柏林醫學大學精神科）；郭起浩（復旦大學附屬華山醫院神經內科）；陳彪（國家老年疾病臨床醫學研究中心）；李瑜霞（河北醫科大學唐山工人醫院神經內科）；李紅艷（民航總醫院神經內科）；趙維納（牡丹江醫學院紅旗醫院神經內科）；盛燦 （清華大學華信醫院神經內科）；嚴福華（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射科）；張玲（首都醫科大學公共衛生學院）；郝立曉（首都醫科大學全科醫學與繼續教育學院）；盧潔（首都醫科大學宣武醫院放射科）；王培昌（首都醫科大學宣武醫院檢驗科）；蔡彥寧（首都醫科大學宣武醫院樣本庫）；陳觀群、杜文瑩、韓瓔、李嘉辰、李軒宇、林立、孫宇、王曉妮、王小琪、謝云燕、楊柳（首都醫科大學宣武醫院神經內科）；陳瑛 （浙江省臺州市立醫院神經內科）；程敬亮（鄭州醫科大學第一附屬醫院放射科）；穆斌（中國石油天然氣集團公司中心醫院神經內科）；鄭東明（中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科）；李會杰、左西年（中科院心理所）。