追蹤“心臟干細胞”中國疑影

張淼 錢煒

近日，國家自然科學基金委已梳理了心臟干細胞領域的400多個項目，發現有近40個項目，都是直接建立在安維薩被指造假的研究基礎上。

“國內現在的大部分研究都是跟風，并且是重臨床、輕基礎。”在談及心臟干細胞研究時，國內一位從事心血管病研究工作的教授、長江學者這樣說道。這位匿名的專家直言，哈佛大學教授皮耶羅·安維薩（Piero Anversa）的造假丑聞，已經直接影響到國內的多項跟風研究，并或多或少地對心臟干細胞的整個研究領域產生長遠影響。

由于安維薩此前的名望與他的“心肌干細胞”研究的開創性，整個業界有不少跟風研究，中國的研究者自然也不例外。然而，隨著他提出的理論于一夜之間傾塌，有人認為，應當借此契機，重新審視中國心臟干細胞研究領域的投入與發展策略。

超億元的科研投入

過去，醫學界普遍認為，心肌細胞是一種“終末分化細胞”，也就是說，在人出生以后，心肌細胞就不再進入細胞周期進行分裂。因此，在心肌損傷后，心臟幾乎沒有再生能力。各種心血管疾病造成心肌細胞的不可逆損傷，最終都會發展成為心力衰竭，從而令生命走向絕路。

進入新世紀以來，干細胞研究迅速成長為一株枝繁葉茂的大樹，將干細胞用于心肌再生，是這棵大樹的眾多枝杈中較為粗壯的一枝。在這一領域，由于默認成體心臟沒有再生能力，即不存在心臟干細胞，因而大多數科學家的研究方向都是試圖將胚胎干細胞，或者來源于成人骨髓、皮膚的干細胞分化生成心肌細胞。因此，對這一領域的準確描述應為“干細胞用于心肌再生的研究”。為簡單起見，除有特別注明，本文將這些研究統稱為“心臟干細胞研究”。

2003年，時任哈佛大學醫學院教授、布列根與婦女醫院再生醫學中心主任的皮耶羅·安維薩石破天驚地聲稱，在成人心臟中就有以c-kit為標記物的心肌干細胞。如今，安維薩的這一重大發現被認為根本就不存在，那么，在“c-kit心肌干細胞”浪潮退去的時候，自然會暴露出這一研究的跟風者誰在“裸泳”。

在國家自然科學基金委與中國科學報社合辦的科學網基金檢索頁面，以“c-kit”為關鍵詞，在心臟病所在的循環系統學科下查詢，可發現至少有15個項目與此次被指根本就不存在的“c-kit心肌干細胞”直接相關。

這15個項目涉及多家機構，其中既有中國醫科院阜外醫院、復旦大學、浙江大學等國家頂級醫院與大學，也有湖北醫藥學院、遵義醫學院等地方院校，金額逾500萬元。不過，這個檢索結果并不完整。

例如，在這15個檢索結果里，遵義醫學院附屬醫院心內科主任石蓓僅有1個項目在列。但在自然基金委官方網站上查詢石蓓承擔的所有5個項目，其中有3項都與“c-kit心肌干細胞”相關。

另據知情人透露，近日，國家自然科學基金委已梳理了心臟干細胞領域的400多個項目，發現有近40個項目，都是直接建立在安維薩被指造假的研究基礎上。“也就是說，屬于不該立項、須立即中止資助的情況”。

就此問題，《中國新聞周刊》多次致電國家自然科學基金委新聞處工作人員李勇進行核實，他表示已將問題提交到相關部門，等待答復。

復旦大學中山醫院葛均波團隊也曾試圖開展c-kit心肌干細胞研究未果。葛均波是中華醫學會心血管病分會現任主任委員、中科院院士。2010年前后，他所在的中山醫院心內科醫生白英楠前往哈佛大學安維薩的實驗室學習，現已回到中山醫院心內科工作。

據《中國科學報》報道，由于安維薩實驗室分工明確，白英楠所在的小組只負責心肌梗死小鼠的動物實驗部分，其上游的c-kit干細胞分離培養，及下游的體內檢測實驗，操作和數據都由其他小組負責。

《中國新聞周刊》檢索文獻發現，在安維薩在哈佛工作期間發表的55篇論文里，至少有5篇的作者署名中都包括白英楠。其中發表在《循環》 （Circulation）雜志上的《衰老及功能衰竭的人類心臟的心肌細胞形成》一文，已于2014年被哈佛醫學院撤回。

對此，葛均波向《中國新聞周刊》解釋說，“長期以來，我們對心力衰竭沒有有效的治療手段，看著病人一天一天走向死亡，對一個醫生是很痛苦的事情。2000年，法國一個外科醫生在美國心臟病年會上報道了用骨骼肌成肌細胞修復壞死心肌以后，我非常興奮，當時以為人類找到了這個修復壞死組織的鑰匙了。我想，天吶！這一天真的到來了！我馬上建議成立干細胞研究中心，開展這方面的研究。由于自己是一個臨床大夫，對這方面不熟悉，當時引進了從事基礎研究的科學家，從離體到在體做了一些研究，做著做著發現，真實世界不是那么容易……現在的新聞人物安維薩當時是這個領域的大科學家，發表了一系列有影響力的論文并被美國心臟病學會授予杰出貢獻獎，當時我們真是希望能夠得到他的指導，使我國干細胞研究趕上國際前沿，誰知道多年以后發生了這樣的事情……我們沒有機會參與他的研究。他發現的c-kit陽性干細胞涉嫌造假，但是，干細胞研究我還是認為一定是解決組織修復的希望。”

“c-kit心肌干細胞”，只是中國龐大的心臟干細胞研究領域的一部分研究內容。根據前述長江學者的梳理，在安維薩提出“心肌干細胞”大約7年后，2010年，是中國心臟干細胞研究的一個關鍵時間節點。從這一年起，國家自然科學基金委對心臟干細胞相關課題的資助額度大幅增加，每年資助金額超過1000萬，而此前自2003年至2010年期間，每年資助金額超過200萬。2000～2018年總資助金額在1億元以上。

另據從事干細胞研究的國內一家一流科研機構某位PI（即研究負責人）掌握的信息，近10年來，科技部資助心臟干細胞領域的重大專項每年至少都有一個。根據《中國新聞周刊》查詢的2016～2018年度科技部資助干細胞領域的項目清單，3年間共啟動4個干細胞用于心肌再生的研究項目，總經費高達8000多萬。

就科技部資助“c-kit心肌干細胞”相關研究的具體情況，《中國新聞周刊》電話詢問了科技部生物技術發展中心干細胞項目的負責人盧珊，她在電話里表示，“就此事情我們已經做了相關工作，但是按程序我需請示部里才能答復。”

據統計，目前中國發表的“心臟干細胞”文獻在2009年之前基本上是每年10篇左右，在2010年后基本上是每年40篇左右，累積接近400篇。

另據《財新》報道，國內目前有超過四分之一的心臟干細胞治療研究論文發表于《中國組織工程研究》。該期刊相關工作人員稱，自哈佛醫學院造假事件爆出以來，雜志方面暫無任何撤稿，“但若發現任何數據造假或論文剽竊行為，一定會予以堅決撤回。”

臨床應用型研究“泡沫”

國內學者對“c-kit心肌干細胞”的研究，除中科院上海生化細胞研究所的周斌團隊外，基本上都是將安維薩的發現當成默認前提的——不幸的是，安維薩的理論如今被徹底推翻。“大鼠急性心肌梗死后c-kit+心臟干細胞增殖分化的時序觀察”“不同濃度依達拉奉對低氧環境下c-kit～+心臟干細胞的影響”……在中國知網數據庫中，很容易就能查到此類論文標題。

實際上，多位受訪者表示，國內跟風“c-kit心肌干細胞”研究的團隊，也遇到了不能重復安維薩的實驗結果的問題。

遵義醫學院附屬醫院石蓓的3個相關課題，最初是研究如何提高“c-kit心臟干細胞”的存活率及分化，后來轉而研究“心臟干細胞外泌體”，此處心臟干細胞指的依然是“c-kit”。公開資料顯示，葛均波與石蓓共同指導過遵義醫學院碩士研究生的畢業論文。葛均波告訴《中國新聞周刊》，遵義醫學院的研究也沒有得到安維薩的“c-kit細胞”再生心肌的結果，而主要做了外泌體。

在機制尚未研究清楚的情況下就開始探索臨床應用，這一現象在整個心臟干細胞領域廣泛存在。除了安維薩提出的“c-kit心肌干細胞”外，國內其他的心臟干細胞研究更多集中在“骨髓間充質干細胞”上。

既往的研究發現，將“骨髓間充質干細胞”移植到心臟后，90%都無法存活。2002年，浙江大學醫學院附屬第二醫院院長王建安率領團隊，開始研究“自體骨髓間充質干細胞”移植治療心肌梗死。據報道，他們的研究將移植細胞的存活率從過去的10%提高到30%，結果改善了患者生活質量評分，提高了再住院患者5年累計存活率。王建安的這一研究，獲得了2012年度國家科技進步二等獎。

王建安領導的團隊是國內開展心臟干細胞研究最為活躍的團隊之一。

2013年，王建安主持的“缺氧預處理提高骨髓間充質干細胞心肌修復療效：瘦素的作用及機制研究”獲得國家自然科學基金面上項目支持。

2014年，王建安課題組又獲得科技部“973”計劃的資助，開展“人胚胎干細胞衍生細胞治療心肌梗死后心力衰竭的關鍵科學問題研究”。

前述某機構PI指出，要想做心臟干細胞的動物實驗或臨床試驗，需要的不僅是充足的經費，更重要的是需調動很多資源。

另一位在心臟干細胞領域做得風生水起的是蘇州大學附屬第一醫院的沈振亞團隊。他們在過去十多年里，在多個國家級項目的資助下開展研究，并于2003年起在國內率先開展干細胞移植技術成功應用于臨床，獲得2017年度中華醫學科技獎一等獎。

據《中華醫學信息導報》報道，沈振亞項目組首次將“骨髓間充質干細胞”來源的外泌體和心臟干細胞（編者注：即指“c-kit心肌干細胞”）一起移植入大鼠心梗模型，干細胞的心梗修復能力得到提升，心功能獲得改善。項目組由此提出了“干細胞組合移植”的新概念。

實際上，“c-kit心肌干細胞”近十年來一直受到質疑，已有多項國內外研究得出“心臟中根本不存在自身干細胞”的結論。但沈振亞據此開展的跟蹤研究，似乎沒有受到這些質疑的影響。《科技日報》2018年2月6日的報道稱，沈振亞領導的項目先后共完成135例次干細胞移植，83.3%的患者癥狀獲明顯改善，生活質量顯著提高。

前述某機構PI說，“臨床醫生很容易申請到課題，但由于科研能力弱，在獲得大量經費后，往往只開展臨床應用型研究。”

在美國ClinicalTrial（臨床試驗）網站上查閱注冊在案的心血管疾病干細胞治療臨床研究，中國共有12項研究。其中，中國醫學科學院阜外醫院有3項，海軍總醫院、西京醫院、上海第十醫院、青島大學、河北醫科大學、南京市鼓樓醫院與中科院、軍事醫學科學院附屬醫院、安貞醫院與浙江大學第二附屬醫院各有1項。

多名心血管領域研究人員向《中國新聞周刊》表示，由臨床醫生主導的心臟干細胞研究對基礎科學問題關心不足，往往是將國外的成果拿來就用，大多屬低端重復性科研，讓這個領域看起來很繁榮，實際上都是“泡沫”。

像魔法一樣的干細胞

已發表的臨床研究結果表明，在實驗中，雖然注射到心臟的“骨髓間充質干細胞”絕大部分都死掉了，但與對照組相比，接受細胞移植治療的心血管病患者的幾項心功能指標都有顯著提高。目前，科學上對此現象的解釋主要就是干細胞的“旁分泌作用”。

旁分泌，簡單地說就是，干細胞能通過分泌含蛋白質成分的外泌體，來影響周邊細胞。前述某機構PI表示，旁分泌在國際上也是心臟干細胞領域的一個熱點問題，有很多團隊都在研究。然而，北京某知名醫院一位研究干細胞的博士生指出，在國內，即使是對干細胞的旁分泌機制研究也不算多，大家還都是更熱衷于關注應用層面。

在安維薩造假事件震動國際學術界后，王建安在接受國家衛健委主管的《醫師報》采訪時解釋說，以往大眾對干細胞的理解是，干細胞生成心肌，甚至直接生成一個完整心臟，多年研究證實，干細胞作用于心肌，主要通過旁分泌起作用。

王建安一再強調，無論其作用機制是什么，只要有臨床效果就可證明其功效，不能因為對“心肌重生”功能的質疑，進而否定干細胞的功能。

事實上，近年來越來越多的研究發現，少量存活的“骨髓間充質干細胞”在心肌內根本無法分化成心肌細胞，被中國研究者們普遍看好的“骨髓間充質干細胞”正面臨著“身份危機”。

今年9月26日，國際頂級學術期刊《自然》在線發表評論文章，日本理化學研究所（RIKEN）研究員Douglas Sipp、美國國立衛生研究院高級研究員Pamela G.Robey、明尼蘇達大學生物倫理學中心副教授Leigh Turner三位科學家提出警告，“骨髓間充質干細胞”混淆概念，使得那些未經證明的療法更易于推銷給患者。

該文稱，迄今為止，大量論文的發表讓“骨髓間充質干細胞”變得像魔法一樣無所不能，它已經成為很多未經證實的干細胞干預手段的首選細胞類型。

例如， 2016年的一份報告記錄了351家美國公司向消費者銷售所謂的干細胞療法，幾乎一半的公司在他們的營銷材料中提到了“骨髓間充質干細胞”。這些公司有選擇性地強調那些有利于自身的論文，指出這種干細胞很容易獲取，可以分化產生其他的細胞類型，或者可以分泌各種各樣的治療因子。

而實際上，大量研究表明，相比于胚胎干細胞和多能誘導干細胞，屬于成體干細胞的“骨髓間充質干細胞”的“干性”（即分化能力）有限，只能分化成限定類型的細胞。而在所謂的“干細胞療法”中也并非依靠其“干性”，然而這些卻被忽視了。

和干細胞在其他生命科學領域的研究一樣，心臟干細胞研究被懷疑是不可重復的“假陽性”重災區。

“生物通”網站在報道安維薩造假門的消息時說：到目前為止，干細胞這一研究領域已經出現了太多太多的造假事件，從韓國曾經的“民族英雄”黃禹錫，到日本的小保方晴子，再到現在的皮耶羅·安維薩，這些都是令人印象深刻的造假事件，但絕不是最后一個。

一位曾在美國長期學習、工作的國內生物學家坦言，心臟結構非常特殊，心肌也非常敏感，無論往心肌打什么干細胞，甚至是用激光往心臟病患者的心臟外膜上打孔，有時也能起到一定的恢復效果。但事實上，這并不代表打進心臟的東西就真正起作用了，而是屬于“假陽性”范疇。更關鍵的是，在結果導向的實驗中，實驗人員的觀察可靠性也令業內人士生疑。

當前，中國在干細胞領域的論文數量、影響因子等主要創新指標進入世界前列。今年9月19日，在以干細胞為主題的香山科學會議第635次學術討論會上，會議執行主席、中科院院士周琪指出，“我們應當清醒地看到，我們所取得的成果仍然缺少真正引領性的工作。從理念到前期理論基礎、核心技術的創新目前主要還是發達國家科學家做出來的。”

到目前為止，用干細胞治療心臟病，似乎仍是一個遙不可及的夢。在哈佛大學教授安維薩“心肌干細胞”造假丑聞被揭露之際，中國應該重新檢視國內心臟干細胞研究的發展策略。為了不讓中國版的“安維薩事件”發生，有關部門似乎已經在行動。