制造執行系統（MES）在制藥行業中的實施應用

楊裕相 謝 康

（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，江蘇連云港222047）

1 制造執行系統概念及意義介紹

1.1 制造執行系統的定義與內涵

制造執行系統（Manufacturing Execution System，MES）是由美國先進制造研究機構（Advanced Manufacturing Research，AMR）在20世紀90年代提出來的概念，目的是為了加強制造計劃的執行能力。MES是位于企業應用軟件的計劃層和控制層之間的執行層，它通過把ERP計劃和車間作業現場設備控制連接起來，以解決上層生產計劃管理與底層生產過程脫節的矛盾。MES集成了車間中生產調度、工藝管理、質量管理、設備維護、過程控制等相互獨立的系統，使這些系統之間的數據實現完全共享，解決了信息孤島狀態下的數據重疊和數據矛盾問題。同時，MES可以收集生產過程中大量的實時數據，對實時事件實現及時處理的同時，還能與計劃層和生產控制層保持雙向通信的能力，從上下兩層接收相應數據并反饋處理結果和生產指令，從而提高企業信息流的連續性和實時性，達到提高企業敏捷性的目的。目前，MES國際聯合會（Manufacturing Execution System Association，MESA）認為：“MES能通過信息的傳遞，對從訂單下達開始到產品完成的整個產品生產過程進行優化管理，對工廠發生的實時事件及時做出相應的反應和報告，并用當前準確的數據對其進行相應的指導和處理。”

1.2 制造執行系統在制藥行業實施的意義及組成

隨著中國經濟的發展和全球化進程的加快，中國的制藥企業面臨著前所未有的挑戰。制藥企業通過引入IT技術，把曾經分散的業務和生產過程合并成為一個高效、完整的整體。通過公司內部局域網、互聯網和先進軟件的應用，制藥企業管理層能全面控制各車間和部門的業務活動。但是，制藥行業是特殊的管制行業，強制執行GMP，通過規范生產流程，實現生產過程的標準化。GMP對生產流程和產品質量有嚴格要求，因此制藥企業一直在優化生產流程，規范生產過程，而應用合適的計算機生產管理系統是幫助企業實現GMP合規性的有效手段之一，制造執行系統（MES）可在整個生產流程中有效地貫徹實施GMP。

制藥企業生產車間的廠房建設以及生產設備、工藝管道、電氣的安裝，需要由具有豐富實際工作經驗的人員，嚴格按照企業制定的相關生產管理制度和操作規程來操作和維護。但是，企業要想在短期內培養出滿足目前所需數量的生產及設備管理人才，難度比較大。工程實施部門已經為生產提供了很好的廠房硬件基礎，企業還缺少軟件方面的支持，使車間管理人員和操作人員能高效、合規地進行生產操作和日常驗證等工作。生產過程數據和質量數據不能共享，僅靠人工編制報表掌握生產和藥品質量信息，藥品批次生產過程的控制和產品質量的保證，受人為因素較大，存在監管漏洞，給企業生產帶來很大的風險，質量年度回顧的巨大工作量及數據統計分析具有一定的法規風險。美國FDA及我國GMP認證越來越重視對數據完整性和可追溯性的檢查。

在2016年FDA發出的警告信中，數據完整性問題成為首當其沖的GMP嚴重缺陷項，越來越多的國內企業因為數據完整性問題導致藥品出口受阻，或被取消GMP證書。隨著我國制藥企業國際化進程的加快，越來越多的GMP合規性問題將制約企業的發展及市場開拓。而建設智能化系統，不僅可以保證藥品質量和GMP的合規性，還可以優化生產工藝，縮短產品上市時間，提高能源利用率，實現智能運營，降低生產成本，提高企業綜合競爭力。

目前，制藥企業生產過程的批記錄是靠操作人員手工記錄，其記錄的及時、準確性依賴于操作人員的素質和遵守GMP意識的強弱；企業培訓與內部監督力度等也是影響記錄方面存在缺陷的重要因素。通過實施以電子批記錄為核心的MES，不僅能夠提升效率和管理水平，還能夠減少對操作人員的依賴，完整體現藥品生產過程的真實情況，實現藥品生產過程的全程可視化、可追溯目標。

MES將面向藥品生產業務管理層和藥品生產車間作業執行層，充分滿足制藥企業以質量管理為核心的生產業務綜合管理需求。系統可有機地將GMP融入到生產制造執行系統（MES）和整個生產管理過程之中，從企業原材料采購、生產計劃、質量檢驗到庫存管理、成本管理、設備管理等業務管理層面，在充分滿足GMP要求的基礎上，實現對設備工況、物料狀態、計劃執行的實時跟蹤、回溯以及車間管控流程的可視化管理。

1.2.1 MES組成與功能

MES是對工藝配方建模、生產計劃及執行、過程質量管控、物料復核防錯、電子批記錄、現場設備數據采集及監控等核心業務進行有效整合與覆蓋。

系統主要功能包括：

（1）工廠主數據管理：面向工廠/車間生產管控的基礎數據管理，集中管理物料、倉庫、工作中心、組織人員等工廠主數據，在多種業務間保證主數據的完整性、準確性和一致性。其中，原輔料、中間體、成品物料主數據以及內外包材主數據與ERP系統同步，工作中心在MES中進行管理。

（2）配方管理：面向工廠/車間生產質量管控，實現符合S88控制標準的工藝與配方管理，管理維護制藥生產配方，實現SOP的多層流程管理，支持生產操作規程的合規性控制。配方管理包括生產配方建模、生產配方資源定義及生產配方維護。

（3）生產計劃管理：面向工廠/車間生產管控，實現生產計劃在車間內部的一體化管理。與ERP集成，接收生產工單。生產計劃管理包含工單創建、完工管理及計劃跟蹤。

（4）生產執行管理：面向工廠/車間生產管控的過程執行和控制，以配方為基礎，實現生產現場的精細化管理，按流程圖方式控制生產操作，提供指導和指令，減少差錯，提高效率。生產執行管理包括批記錄模板管理、批記錄執行管理及電子批報管理。

（5）過程質量管理：面向車間的質量保證、偏差處理，滿足藥品生產批記錄完整、合規，信息及時、透明的要求，實現快速查閱藥品批次履歷、及時響應過程和售后投訴的處置、提高質量管理工作效率的目的。過程質量管理包含過程質量數據采集、偏差管理與批記錄審核。

（6）物料管理：面向車間的物料管理和稱量管理，應用條碼、防差錯及稱量設備集成技術，準確記錄車間物料的消耗與庫存，實現車間物料精細化、透明化管理，減少由于物料差錯產生的成本。物料管理包括稱重配料管理、物料復核與投料防錯、物料平衡。

（7）設備管理：面向工廠/車間的現場設備管理，管理稱具、房間、容器狀態，及時指導進行有效的校準、清潔，保證設備在使用、清潔時的合規性，確保設備不會對藥品質量產生任何不利影響。設備管理包括稱量器具管理、房間管理、容器管理。

（8）數據采集與監控：實現對現場設備和能源設備的數據采集，提供實時數據查看與設備運行狀態監控等功能。

1.2.2 實施MES后給制藥生產帶來的變化

（1）規范化的制造過程：通過系統建模，根據生產計劃，系統基于SOP自動分解生成生產指令，指導生產操作人員進行生產，實時跟蹤生產過程，規范人員操作和數據記錄，并在生產結束時收集生產執行結果，包括物料消耗、在線質量信息等，形成電子批生產記錄。

（2）集成化的車間管理：建立的制藥過程信息化系統將連接不同廠家、不同區域、不同設備的PLC等系統，形成統一的實時信息管理系統，以車間使用/管理人員為中心，對與之相關的人員、信息、流程進行全面集成。系統對生產過程中產生的海量實時數據和大量分散數據，利用查詢分析工具及時加工處理，并實時展示。管理人員能在同一畫面、生產趨勢、報表中集中得到生產工藝上相互關聯但又分散在不同系統中的信息，便于對比、分析、跟蹤、監視，有利于全面、系統地把握全廠生產狀況。

（3）數字化的設備運行和維護：以工廠生產過程信息化作為綜合展示的平臺，全面采集生產設備的運行狀態、故障信息、維修信息，與生產過程控制、質量控制需求相結合，使主要生產設備實現運行可視化、效率定量化、操作人性化、報表智能化，服務于實時生產調度和動態設備管理。

（4）精細化的質量控制：質量管理貫穿于企業生產活動的全過程，通過基于國際標準的建模和電子批記錄的執行控制，將生產過程與質量控制過程實現數字化，幫助操作人員提高生產操作水平和產品質量控制水平。

（5）可追溯化的制造過程：以產品批管理為手段，實現產品生產全過程的無紙化和可追溯化。每個批號產品信息，由批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄組成；通過條碼或者RFID自動識別和收集物料數據，覆蓋了產品從原料采購、庫存、稱量、配料、按照所需工藝路徑生產、車間中轉，直到成品入庫整個制造周期；通過與SCADA系統集成數據，可以有效地對生產過程參數、生產班組、設備狀態、異常報警等所有重要的信息進行歸集和追溯。

因此，制藥企業需要統一規劃，在條件成熟的車間，逐步執行MES，提高生產過程規范化和制度化管理水平，完善物料稱重等關鍵生產過程點和質量的在線監控，加強自動化生產設備軟件的聯動性，實現車間生產能源的精細化管理。

2 制造執行系統在制藥行業中的應用調研

2.1 國外藥企應用情況

國外大型制藥企業，如輝瑞、諾華、羅氏、默克、賽諾菲、強生、阿斯利康、禮來等公司已經非常成熟地應用了MES等生產管理系統，并逐漸提高了MES與生產裝備自動化的融合程度。

日本政府在20世紀80年代發布了GMP，強制要求所有日本制藥企業必須系統化管理生產現場，MES成為一個必不可少的系統。經過近30年的規范化歷程，日本的藥品品質逐漸達到了世界較高水準。

2.2 國內藥企應用情況

2015年，麗珠制藥新制劑工廠的新片劑膠囊劑車間、軟膠囊車間與國內集成商奧星公司合作，采用美國羅克韋爾的Factory Talk自動化生產管理系統（MES軟件平臺）。

2015年，華潤雙鶴藥業在北京工業園固體制劑車間試點，采用Factory Talk系統。通過MES/SCADA對生產設備、公用工程設備進行管理和調度，實現了生產過程的全過程跟蹤，將生產過程中出現的問題由事后匯報變為事中發現，提高了生產管理效率。該公司計劃3～5年內在集團公司完成生產智能化系統的部署。

2016年，石藥集團和日本日立公司合作，在歐意制藥第五車間試點實施藥品生產管理系統“HITPHAMS”及配套倉儲管理WMS等系統。

2016年，上海上藥集團第一生化藥業在其小容量注射劑車間改造，試點實施MES等智能化系統，供應商選用國產的上海寶信軟件iBatch-Pharma系統，并計劃2017年開始在集團公司內各分廠分步驟進行生產智能化升級改造。

2016年開始，國內制藥企業，如恒瑞、海正、齊魯、康緣、正大天晴、東北制藥等企業計劃實施或者已經實施了部分智能化模塊改造。

3 MES在國內制藥行業的供應商情況

針對醫藥行業，大中型自動化及智能化系統供應廠商及相應的MES產品主要有3大類（數據來源于2016年市場調研報告，僅供參考）。

3.1 擁有自主軟件產品的國外大型供應商

擁有自主軟件產品的國外大型供應商有羅克韋爾、西門子（CamStar）、GE（Intellution Fix）、艾默生（Syncade）、蓋勒普（Predator MES）、日立、維隆（PAS-X MES）等。這些軟件產品在國際制藥企業中應用較多，產品成熟，在歐美發達國家制藥企業中的應用比較廣泛。這些國外MES供應商產品在我國的應用情況如表1所示。

3.2 使用第三方產品軟件，以MES集成商身份提供產品

使用第三方產品軟件，以MES集成商身份提供產品的有奧星（羅克韋爾平臺）、新華醫療（羅克韋爾平臺）、東富龍（西門子平臺）、誠益通（西門子平臺）、楚天科技（西門子平臺）等國內制藥機械行業的系統集成供應商。這些供應商對于國內醫藥行業比較熟悉，使用的軟件產品成熟，雖然目前應用案例較少，但呈逐漸增多趨勢。以MES集成商身份提供第三方產品軟件在我國的應用情況如表2所示。

3.3 擁有自主產品的國內供應商

寶信軟件、浙大中控、海得控制、和利時等國內供應商，擁有自主開發的軟件產品，項目開發實力較強，目前應用案例也在逐漸增多。國內MES供應商產品在我國的應用情況如表3所示。

在制造業市場，各MES品牌供應商市場占有率（國內機構E-works統計資料）如圖1所示。

國外大型企業MES供應商的軟件系統穩定，軟件成熟度高，MES供應商對FDA、歐盟等行業法規理解較為充分。不過，也存在軟件產品研發團隊在國外、國內只是技術顧問，可擴展性和定制性不高，系統實施質量參差不齊等問題。此外，國外軟件相對來說價格比較高。項目實施質量取決于供應商實施團隊素質的高低，要求實施團隊由具備豐富經驗的跨專業人員組成，并具有較強的二次開發能力。另外，國外軟件對于法規的執行比較嚴格，不一定允許車間生產部門進行變更調整。

采用國內自主軟件供應商提供的MES在制藥行業的應用案例相對較少，項目實施經驗也比較欠缺，一般其對于制藥行業的法規政策理解不是很深，在實施過程中可能會遇到設計流程不合理、質量管控不到位等風險，一般需要由熟悉制藥行業法規要求的咨詢公司協同實施，總體實施成本并不低。

表1 國外MES供應商產品在我國的應用情況

表2 以MES集成商身份提供第三方產品軟件在我國的應用情況

綜上分析，如選用第一類國外大型MES供應商，項目實施架構和理念較為先進，部署周期一般較長，實施和后期維護成本高；如選用第二類MES代理商，應要求對方實施團隊組成包含QA咨詢、軟件開發及實施、電氣自動化及施工等多專業人員，且有制藥行業的實施案例，部署周期、實施和后期維護成本根據供應商水平跨度較大；如選用第三類國內MES供應商，應要求對方提供制藥行業實施案例及詳細實施方案，并由企業領導、QA部門和第三方審計咨詢公司進行審核，且對實施團隊人員組成有較高和嚴格的要求，部署周期相對較短，實施和維護成本相對較低。

表3 國內MES供應商產品在我國的應用情況

圖1 MES品牌供應商市場占有率

4 某藥廠輸液車間MES的實施應用

4.1 實施需求分析

制藥行業MES的核心需求點主要集中在：關鍵工藝參數數據采集、實時生產管理、產品質量追溯、配方管理、質量和合規性管理、生產設備管理等。以某藥廠輸液車間為例，其業務流程如圖2所示。

4.1.1 物料管理業務

圖2 輸液車間業務流程圖

在生產開始前，物料控制人員根據生產計劃和物料配比，制定物料配料單據。生產開始時，倉庫稱量間操作人員按照生產指令的要求，在系統的輔助下領料、稱量；在投料環節，操作人員掃描條碼并投料，統計原輔料的消耗，確保投料的準確性；在包裝環節，操作人員統計外包材的使用數量，統計包材的消耗；系統可把所有物料消耗和成品產出情況上報給ERP，形成產成品庫存。

4.1.2 生產指令業務

生產計劃部在ERP系統中制定生產計劃（月計劃或周計劃），經過審核批準，下發給MES。生產開始前，車間根據生產工藝要求，將計劃按照工序進行分解，生成批次生產指令，并下發到相應工位。生產開始時，各個工位生產操作員按照系統下發的指令執行相應的生產任務。輸液車間的生產模型如圖3所示。

4.1.3 生產運行業務

在生產開始時，生產車間下發生產指令到各個工位，操作人員登錄現場操作終端，查看生產指令，選擇生產指令，并按照生產指令所關聯的生產程序的要求進行清場、領料、投料、生產，同時記錄現場操作動作并記錄相關數據到生產批記錄。批記錄中記錄的生產數據包含兩部分內容，一部分是操作人員人工記錄的數據，如識別到的物料、清場確認、SOP確認、現場出現的偏差等；另一部分是系統自動從過程控制系統采集到的工藝數據，如環境監控數據（溫度、壓差等）、生產過程工藝質量參數（滅菌溫度、滅菌時間、清洗時間等）。

4.1.4 設備設施管理業務

為全面滿足GMP對生產場所和設備的要求，房間、容器、稱量器具等通過設備管理的清潔、校準等操作，避免交叉污染，實現稱量及生產過程的數據自動正確讀取。

4.1.5 質量管理業務

在產品生產過程中，生產車間根據生產指令，觸發過程質量檢驗請求。質量部根據車間生產進度安排人員到相應的工序取樣、化驗、記錄數據，生成過程檢驗報告并反饋至系統。同時，在生產過程中，對于工藝參數超限自動生成偏差。對偏差數據進行記錄，可由生產管理人員及質量管理人員對偏差進行初步判斷，確認是否進行生產執行操作。待偏差處理完成后，將偏差結果反饋至系統。

圖3 輸液車間的生產模型

4.2 實施風險評估

4.2.1 評估方法

（1）對生產數據采集情況進行核對；

（2）將兩批已完成的紙質批生產記錄中填寫的數據與SCADA系統中采集到的數據進行核對，以確認數據間是否存在差異。

4.2.2 評估內容

4.2.2.1 目前生產過程參數采集情況評估

需要確認是否可以采集到的數據點：（1）生產線上使用的生產介質（工業蒸汽、純蒸汽、壓縮空氣、WFI）的一些壓力表為機械式，現無法采集。（2）車間稱量復核間電子秤沒有數據傳輸接口，數據無法采集。（3）車間稱量復核間層流風速數據。（4）在線完整性測試儀的數據。（5）過程事件信號，比如CIP清洗、攪拌、原料溶解等事件的開始和結束時間。（6）稱量中心及生產車間使用的秤的數據。

對于上述數據需要由甲乙雙方共同研究后制定方案。

評估結果：生產過程的數據對生產過程追溯、保證數據完整性、確定產品質量等來說至關重要。因此，上述問題會造成無法對整個生產流程進行完整監控，可能會造成一些數據上的問題不能及時被發現，對產品質量造成潛在風險。

4.2.2.2 已采集的數據評估（批生產記錄中填寫數據的對比）

紙質批生產記錄情況（兩批）：（1）產品名稱：某注射液；（2）規格：500 mL；（3）批量：15 000袋；（4）產品批號：170327EK、170327EJ；（5）生產狀態：兩批均已完成生產。

對比兩批紙質批生產記錄后發現的問題如表4所示。

評估結果：通過數據采集可以暴露出生產過程中存在的問題，這些數據上的差異問題，會對藥品生產GMP合規性和保障產品質量方面產生影響，屬于高風險。

4.2.3 風險評估結論

（1）生產過程參數的采集不完整，會造成無法對這部分數據進行有效監控，對產品質量有潛在的風險影響。

表4 對比后發現的問題

（2）通過對已采集數據的分析，可以暴露出個別數據存在差異的問題，這些問題只有通過SCADA系統的應用才能被及時發現。

（3）SCADA系統是對參數的實時采集，但由于與生產操作沒有關聯性，不容易直觀呈現哪些時間段的數據是生產過程的數據。

4.3 風險降低措施

（1）進一步通過更換儀表/器具等方式，逐步使生產過程參數都可以被采集。

（2）通過對多批次數據的分析，便于生產部門了解問題所在，為改進工藝提供依據。

（3）通過MES的應用，使數據與生產操作關聯，并且可以積累大量的數據，從而可以及時、準確地發現問題，以便生產部門制定相應措施，降低合規性風險。

（4）本次風險評估只是一次初步評估，待應用MES后，可進行詳細評估。

5 結語

制藥企業通過應用MES，實現了制藥生產的信息化管理，提高了企業的生產效率，降低了生產風險和運營成本。MES在歐美等發達國家的制藥行業應用較為廣泛，系統實施后的效果也得到了有效驗證，而在國內只有少數大型制藥企業實施了MES的部分模塊。我國新版GMP參照的是歐盟標準，外資藥企就是按這一標準進行設計的，能夠很快適應新一輪的GMP認證，按照新版GMP的規定，我國制藥業將掀起MES的應用熱潮。