單藥白蛋白結合型紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析△

顧燕蘭，孫鋼，浦明之

蘇州市中醫醫院呼吸科，江蘇 蘇州2150090

惡性腫瘤是對人類生存、健康和社會發展影響較大的嚴重疾病，其中肺癌在目前各種腫瘤疾病中的發病率和病死率均居第1位，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）則在肺癌中最為常見，占肺癌總發病率的80%以上，多為60歲以上老年患者，確診時多已為局部晚期并出現遠處轉移[1]。全身化療和分子靶向治療為晚期NSCLC的主要治療方案，但靶向治療費用較高，僅部分患者可以接受，因此化療仍為晚期NSCLC的重要治療方案[2]。紫杉醇類藥物為惡性腫瘤治療的常用化療藥物，其中白蛋白結合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-PC）是半合成紫杉醇類特殊靶向制劑，以人血清白蛋白為輔料，均勻、穩定地分散和運載主體紫杉醇，在一定程度上彌補了以往常用化療藥物的不足，其在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤的治療中均有較好的療效和安全性[3-4]。隨著中國人口老齡化的加劇和人們對生活質量要求的提高，晚期NSCLC化療方案的療效和安全性成為人們關注的重點。本研究對52例NSCLC患者進行nab-PC化療，分析其臨床療效和安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年2月至2016年2月蘇州市中醫醫院收治的52例NSCLC患者。納入標準：①均經組織病理學或細胞學檢查確診為NSCLC，并有可測量病灶；②TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期，無法進行手術干預治療；③治療前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞50分；④既往無其他免疫治療及化療禁忌證；⑤血常規、心、肝、腎功能及凝血功能基本正常；⑥預計生存期＞6個月。排除標準：①合并顱內轉移者；②具有精神疾病病史者；③伴有其他類型腫瘤者；④依從性差、不能配合治療者，或耐受性差、治療過程中發生嚴重不良反應者。52例NSCLC患者中，男36例，女16例；年齡60～81歲，中位年齡71歲，≥70歲18例，＜70歲34例；吸煙34例，不吸煙18例；合并癥：主要為高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死等，單一合并癥40例，多種合并癥12例，化療前均已用藥將合并癥控制在穩定狀態；TNM分期：Ⅲb期8例，Ⅳ期44例；病理分型：鱗癌24例，非鱗癌28例；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分47例，1分5例；化療線數：3線及以上40例，3線以下12例；既往有紫杉醇類藥物化療史38例，既往無紫杉醇類藥物化療史14例。所有患者均對本研究的治療方法、治療過程及可能出現的不良反應知情，且均簽署知情同意書。本研究經過蘇州市中醫醫院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法

治療第1、8天給予患者130 mg/m2nab-PC，于100 ml生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，滴注時間為30 min，21天為1個治療周期，最少治療2個周期，計劃治療6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療前和治療結束后對患者進行CT檢查，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECⅠST）1.1版[5]進行療效評估：完全緩解（complete response，CR），全部靶病灶消失，且無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR），靶病灶最長徑總和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），介于PR和疾病進展（progressive disease，PD）之間；PD，靶病灶最長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 遠期療效 對患者進行電話隨訪或門診隨訪，隨訪截至2016年8月1日。觀察患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）。PFS為治療開始至PD或患者死亡的時間，OS為治療開始至患者死亡或隨訪截止時間。

1.3.3 不良反應情況 采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）化療藥物不良反應評價標準[6]將不良反應分為1～4級，等級越高說明不良反應越嚴重。

1.4 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以中位數表示，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效與NSCLC患者臨床特征的關系

52例NSCLC患者完成2～6個周期的化療，平均4.3個周期，其中12例PR患者，26例SD患者，14例PD患者，無CR患者，ORR和DCR分別為23.08%（12/52）和 73.08%（38/52）。不同性別、年齡、吸煙情況、合并癥情況、臨床分期、病理分型、ECOG評分、放療線數、紫杉醇類藥物化療史的NSCLC患者的ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反應情況

NSCLC患者化療后的不良反應多為1～2級（表2），出現3級及以上不良反應后暫?；驕p量用藥，應用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、地塞米松等藥物對癥治療后均好轉?！?0歲的NSCLC患者3級及以上脫發和中性粒細胞減少的發生率均高于＜70歲的患者，差異均有統計學意義（χ2=4.867，P=0.027；χ2=7.251，P=0.007）；≥70歲的NSCLC患者3級及以上血紅蛋白減少、惡心嘔吐、乏力和肝腎功能異常的發生率均高于＜70歲的患者，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。多種合并癥的NSCLC患者3級及以上脫發、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少和惡心嘔吐的發生率均高于單一合并癥的患者，差異均有統計學意義（χ2=6.861，P=0.010；χ2=7.078，P=0.008；χ2=4.543，P=0.031；χ2=4.543，P=0.031）；多種合并癥的NSCLC患者3級及以上乏力和肝腎功能異常的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。

表1 不同臨床特征NSCLC患者的近期療效（ n=52）

表2 52例NSCLC患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.3 NSCLC患者的遠期療效

52例NSCLC患者隨訪3.4～22.5個月，中位隨訪時間為7.2個月，其中22例患者生存，30例患者死亡。患者的中位PFS為4.1個月（95%CⅠ：2.4～5.8個月），中位 OS為 11.3個月（95%CⅠ：5.4～17.2個月）。鱗癌患者的中位PFS和中位OS分別為4.8個月和12.6個月，均長于非鱗癌患者的3.7個月和10.5個月，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 典型病例

72歲男性患者，吸煙，合并高血壓，2014年5月因胸悶、胸痛入院確診為非鱗癌，并開始骨轉移，接受吉西他濱聯合卡鉑方案治療2個周期后病情進展，于同年11月行單藥nab-PC治療，2個周期化療后行CT復查，目標病灶明顯縮小，療效評價為PR。共化療4個周期，對患者進行隨訪，其PFS達到5.8個月，不良反應等級較低，為1～2級中性粒細胞減少和惡心嘔吐，整體療效評價良好。

3 討論

目前有關NSCLC治療的研究已經取得了很大的進步，但包括NSCLC在內的肺癌的病死率在全球惡性腫瘤中仍居首位[7]。NSCLC的治療已進入分子靶向治療的個體化階段，但臨床應用中只有部分患者可受益，存在一定的局限性，多數NSCLC患者在確診時已為中晚期，錯過了手術治療的最佳時機，全身化療仍是其主要治療方案。NSCLC患者多年齡偏高，常伴有多種合并癥，身體狀況堪憂，因此盡量延長患者的生存時間、減少化療不良反應、改善患者的耐受性是晚期NSCLC化療的目標和關注點[8]。

nab-PC是近些年常用的化療藥物——紫杉醇優化改進的產物，是采用先進的納米技術以人血清白蛋白為載體結合紫杉醇主體制成的平均粒徑為130 nm的微粒系統。其通過減小紫杉醇粒徑，解決了原紫杉醇化療用藥需輔用聚氧乙烯蓖麻油助溶的問題，也避免了助溶劑在體內降解引發的一系列不良反應。腫瘤在生長過程中會分泌富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC），其功能與白蛋白受體相似，對白蛋白產生吸引和黏附作用。因此，nab-PC能夠迅速到達腫瘤微環境，聚集于腫瘤細胞，提高腫瘤內的藥物濃度。近年來，nab-PC在肝癌、乳腺癌等實體瘤的臨床研究中均證實其化療效果較好，美國食品藥品監督管理局已于2012年批準nab-PC應用于晚期NSCLC的治療[9]。鑒于此，本研究將nab-PC納入晚期NSCLC的多線臨床治療中，旨在進一步證實nab-PC治療晚期NSCLC的療效和安全性。

表3 不同年齡、合并癥情況的NSCLC患者的 3級及以上不良反應發生情況（ n=52）

Socinski等[10]于2012年進行了一項關于1線治療NSCLC的多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗，結果表明，接受nab-PC聯合卡鉑治療患者的ORR明顯高于接受溶劑型紫杉醇聯合卡鉑治療的患者。朱方等[11]對晚期NSCLC患者行2線及以上nab-PC聯合鉑類方案治療，結果顯示患者的ORR和DCR分別為21.95%和73.17%。本研究中，對晚期NSCLC多線行單藥nab-PC治療，患者的ORR和DCR分別為23.08%和73.08%，與朱方等[11]的研究結果基本一致。本研究結果顯示，不同性別、年齡、吸煙情況、合并癥情況、臨床分期、病理分型、ECOG評分、放療線數、紫杉醇類藥物化療史的NSCLC患者的ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明單藥nab-PC治療晚期NSCLC的適用性廣，且近期療效確切。培美曲塞和多西他賽為晚期NSCLC的2線化療傳統用藥，兩者聯合治療后患者的中位PFS為2.9個月[12]。二線治療NSCLC的兩項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，75 mg/m2多西他賽治療后患者的中位OS分別是7.2個月和5.7個月[13-14]。本研究中，NSCLC患者多為60歲及以上的高齡患者，且為多線治療，52例患者的中位PFS為4.1個月，中位OS為11.3個月，優于上述2項研究的結果。本研究結果還顯示，鱗癌患者的中位PFS和中位OS均長于非鱗癌患者（P＜0.05）。說明單藥nab-PC治療可延長晚期NSCLC患者的生存時間，且對鱗癌更有益，但其具體機制還有待于進一步研究。

本研究對nab-PC化療的安全性分析主要包括化療的不良反應和患者耐受性。52例NSCLC患者的不良反應主要為脫發、中性粒細胞減少、乏力、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、關節肌肉疼痛、周圍神經毒性、血小板減少和肝腎功能異常，經統計上述不良反應多為1～2級，結果優于以往傳統溶劑型紫杉醇應用的不良反應情況[15]。出現3級及以上不良反應后暫?；驕p量用藥，應用GCSF和地塞米松等藥物對癥治療后均好轉，患者對不良反應均可耐受，未出現放棄治療或嚴重不適癥狀。本研究結果表明，≥70歲的NSCLC患者3級及以上脫發和中性粒細胞減少的發生率均高于＜70歲的患者，多種合并癥的NSCLC患者3級及以上脫發、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少和惡心嘔吐的發生率均高于單一合并癥的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。分析可能原因：①nab-PC有制作工藝上的改進，紫杉醇分布更均勻，單體有效成分增多，在相同用藥量的情況下較傳統溶劑型紫杉醇可增加療效，減少不良反應；②nab-PC無須輔用助溶劑，避免了聚氧乙烯蓖麻油在體內降解引發的過敏反應和加重紫杉醇的周圍神經毒性；③結合白蛋白，可以快速直達腫瘤微環境，加快紫杉醇離開血液循環，減少血液學不良反應和對正常細胞的損傷；④≥70歲和多種合并癥患者可能由于年齡偏高，綜合身體素質差，化療藥物易誘發各種合并癥的不穩定或加重，因而出現3級及以上不良反應較多。

對于≥70歲和多種合并癥的NSCLC患者在化療中不良反應較重和耐受性較差的情況，筆者結合臨床經驗認為在化療前應做好以下預防工作：①靜脈滴注采用中心靜脈置管，避免長期注射帶來的身體痛苦，預防外周靜脈炎；②給予患者地塞米松、昂丹司瓊、GCSF，預防化療過程中可能出現的過敏、嘔吐、骨髓抑制等不良反應；③嚴格做好每周的血液檢查和周期化療前的肝腎功能及心電圖檢查，嚴密監測患者的身體情況，預防合并癥復發或加重及化療中可能出現的突發事件。

綜上所述，單藥nab-PC治療晚期NSCLC的適用性廣，療效確切，不良反應較輕，患者均可耐受，對于≥70歲和多種合并癥的NSCLC患者，應做好治療前的預防工作。