厄洛替尼對非小細胞肺癌的治療效果及對免疫球蛋白水平和生活質量的影響

陳婷玉，張文京，丁涼，林陽

首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥事部，北京1000290

近年來，肺癌的發病率逐年增高，其中以非小細胞肺癌多見。非小細胞肺癌不同于通常所見的鱗狀細胞肺癌，較容易發生于女性及不吸煙者[1]。非小細胞肺癌多數起源于支氣管黏膜上皮或較小的支氣管末端分支處，為周圍型肺癌，其發病率低于鱗癌和未分化癌，在年齡較小的女性中多見[2]。非小細胞肺癌早期一般無明顯的臨床癥狀，往往是在患者進行體檢時通過胸部X線檢查發現，且非小細胞肺癌在早期極易發生血行轉移。非小細胞肺癌發展至晚期時可出現刺激性咳嗽癥狀，咯血、咳痰也較為常見。當出現進行性呼吸困難甚至呼吸衰竭時，可危及患者生命。因此，對于非小細胞肺癌應進行早期治療，以防止腫瘤細胞擴散。臨床治療非小細胞肺癌的主要方式為手術治療或放射治療，治療完成后采用藥物進行術后輔助治療，以抑制腫瘤細胞增殖擴散，傳統治療采用吉西他濱聯合順鉑（GP）方案化療，能對腫瘤細胞進行有效抑制，但在治療時發現血清炎癥因子水平仍較高，且存在較多的不良反應。相關研究表明，采用GP化療聯合厄洛替尼治療肺癌，能對患者血清中腫瘤標志物進行有效清除，降低血清炎癥因子含量，且藥物不良反應較低[3]。本研究探討了厄洛替尼治療非小細胞肺癌的效果及對免疫球蛋白水平和生活質量的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年8月至2016年12月首都醫科大學附屬北京安貞醫院收治的非小細胞肺癌患者124例。納入標準：①符合WHO相關的非小細胞肺癌診斷標準；②經病理組織學或細胞學檢查確診；③心電圖和肝腎功能基本正常；④按照2009年國際抗癌聯盟（Union forⅠnternational Cancer Control，UⅠCC）肺癌TNM分期標準分為Ⅲ～Ⅳ期；⑤WHO體力狀態評分為0～3分；⑥預期生存時間＞6個月。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤；②合并高血壓、內分泌疾病、自身免疫性疾病及精神疾病；③合并嚴重急性、慢性感染；④合并凝血功能異常、心肝腎等重要臟器嚴重疾病；⑤近1個月接受放化療或全身抗腫瘤治療；⑥妊娠期或哺乳期女性。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組62例。兩組患者的性別、年齡、病理類型、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料

1.2 治療方法

兩組患者入院后均立即完善相關檢查，根據需要予以臥床休息、吸氧、鎮靜、ⅠCU監護等常規治療。在常規治療的基礎上，對照組患者采用GP化療方案治療，觀察組患者采用GP化療聯合厄洛替尼靶向治療。

1.3 檢測方法

分別抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血，4000 r/min離心30 min，取血清，置于-20℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（enzymelinked immunosorbent assay，ELⅠSA）檢測血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平[4]，采用血清自動分析儀檢測腫瘤標志物血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平[5]，采用免疫比濁法測定免疫球蛋白G（immunoglobulin G，ⅠgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，ⅠgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）水平[6]。檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者的治療效果、生活質量及血清免疫球蛋白（ⅠgG、ⅠgA、ⅠgM）水平、VEGF水平及CEA水平的變化情況。臨床療效根據實體腫瘤療效評價標準（RECⅠST）[7]進行判斷：完全緩解（CR），目標病灶消失，至少持續4周以上；部分緩解（PR），腫瘤病灶最長徑之和與基線狀態比較，腫瘤病灶減少30%以上，維持4周以上，且無新的病灶出現；疾病穩定（SD），腫瘤直徑縮小范圍處于PR與疾病進展（PD）之間；PD，腫瘤病灶增長程度＞30%以上。總有效率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。生活質量按卡氏功能狀態（KPS）評分標準[8]進行評定：提高，評分較治療前增加≥10分；穩定，評分較治療前增加或減少＜10分；降低，評分較治療前減少≥10分。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟-件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

觀察組患者的治療總有效率為88.71%（55/62），高于對照組的72.58%（45/62），差異有統計學意義（χ2=5.167，P=0.023）。（表2）

2.2 血清VEGF、CEA水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、CEA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均較本組治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.3 血清免疫球蛋白水平的比較

治療前后，兩組患者的血清ⅠgG、ⅠgA及ⅠgM水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 生活質量的比較

治療后，觀察組患者的生活質量優于對照組，差異有統計學意義（Z=12.663，P=0.002）。（表5）

表2 兩組患者的治療效果[ n（%）]

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA水平的比較（± s）

表3 兩組患者治療前后VEGF、CEA水平的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.05

指標VEGF-A（pg/ml）對照組（n=62）觀察組（n=62）VEGF-B（pg/ml）VEGF-C（pg/ml）CEA（ng/ml）時間點治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后215.20±25.44 137.52±18.99a 185.82±23.97 126.54±21.00a 125.41±28.74 89.00±21.64a 125.84±20.01 61.25±15.22a 216.98±25.49 82.14±15.01a b 186.10±24.08 75.98±18.30a b 125.60±28.61 52.00±7.69a b 126.30±19.89 42.65±14.00a b

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平（g/L，± s）

指標ⅠgG對照組（n=62）觀察組（n=62）ⅠgAⅠgM時間點治療前治療后治療前治療后治療前治療后12.59±1.22 12.69±1.24 2.64±0.24 2.70±0.22 1.28±0.14 1.30±0.15 12.61±1.20 12.70±1.25 2.65±0.25 2.78±0.23 1.27±0.16 1.37±0.17

表5 兩組患者治療后的生活質量[ n（%）]

3 討論

腫瘤的發生和發展是多因素作用、多基因參與的多階段持續性病理過程。腫瘤致癌基因和抑癌基因、細胞信號轉導、細胞周期分子、細胞凋亡和其他調控機制在腫瘤的發生和發展過程中起著重要作用[9]。目前，肺癌是世界范圍內腫瘤死亡的主要原因，而非小細胞肺癌的發病率最高。雖然肺癌的發病機制正在深入研究，但越來越多的腫瘤標志物已應用于臨床對肺癌的診斷、治療和對預后的評估。非小細胞肺癌的主要致病基團是微小RNA分子[10]，它是一種高度保守的非編碼小型雙鏈RNA分子，源于內生性原始RNA的表達，原始RNA經過微小RNA核糖酶處理后成為微小RNA的前體，在細胞核酶的作用下，信使RNA成熟后，與核糖體RNA共同誘導復雜基因蛋白的結合，從而形成目標致病因子中的微小RNA分子，其中最重要的致病基因是外顯子5'端和內顯子3'端片段序列[11]。此微小RNA分子可誘導腫瘤標志物加速表達。金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體在正常血清中存在，但其表達率并不高，當有腫瘤細胞存在時會誘導糖環氧化酶2和黏附蛋白等的表達，促進腫瘤細胞增殖分化，并誘導腫瘤遠處轉移的發生。VEGF是另一種腫瘤標志物，可以誘導肺癌細胞對多種蛋白的表達，激活C-C蛋白、蛋白激酶B和蛋白激酶C以重排緊密連接蛋白，為腫瘤細胞的增殖提供條件，對手術治療后殘存的腫瘤細胞有誘導增殖的作用[12]。

厄洛替尼治療非小細胞肺癌時，對微小RNA的遺傳代謝有明顯的靶向抑制作用，符合精準藥學的要求，可以阻斷腫瘤細胞間的信號轉導，發揮強大的抗腫瘤作用[13]。厄洛替尼還可以通過烷基化作用，將腫瘤細胞聚集成團。此外，厄洛替尼還能對腫瘤細胞產生收縮力，直至腫瘤細胞自身裂解死亡。厄洛替尼對人類腫瘤細胞均具有一定的細胞毒性作用。研究表明，厄洛替尼與化療藥物聯合使用時，能夠明顯殺滅肺癌細胞，且對人體正常細胞具有識別保護作用，不攻擊人體正常組織細胞[14]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組（P＜0.05），說明使用厄洛替尼治療非小細胞肺癌患者能對患者手術治療后殘存的腫瘤細胞進行更強的抑制、殺滅，阻止腫瘤的繼續生長，治療效果確切。

相關研究表明，發生非小細胞肺癌時，血清中腫瘤標志物的水平上升，血清腫瘤因子含量增多[15]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及CEA水平均低于對照組（P＜0.05），說明使用厄洛替尼后，在對腫瘤細胞進行抑制的同時，對血清因子也有抑制作用，可以減輕炎癥反應，促進機體各項功能恢復正常。

本研究還發現，兩組患者治療后的血清免疫球蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明化療聯合使用厄洛替尼較單獨使用化療藥物治療肺癌并未明顯增加對患者免疫球蛋白含量的影響，臨床需加以研究，以減少對免疫球蛋白的損傷。本研究對治療后患者的生活質量進行觀察，結果發現觀察組患者的生活質量優于對照組，說明使用厄洛替尼治療非小細胞肺癌后，對肺功能有較大的改善，恢復呼吸通暢，有效提高患者生活質量，治療效果較好。本研究的創新點在于使用化療藥物與厄洛替尼聯合治療非小細胞肺癌，較單獨使用化療藥物時能有效降低血清中腫瘤標志物的水平，提高患者的生活質量，安全性較高，值得臨床推廣使用。

綜上所述，厄洛替尼靶向治療非小細胞肺癌的療效較好，可以降低患者的血清VEGF和CEA水平，提高患者的生活質量，且對免疫球蛋白水平無明顯影響。