食管癌患者術后復發的危險因素分析

陳傳鳳，吳海衛，高強

淄博市第一醫院腫瘤一科，山東 淄博2552000

食管癌是一種高復發、高轉移的惡性腫瘤，其局部復發率為23%～58%[1]，遠處轉移是導致食管癌患者治療失敗的主要原因。即便是依照2016年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）推薦的治療方案，即對食管癌患者進行以氟尿嘧啶或紫杉類為基礎的同步放化療[2]，治療后患者的中位復發時間也僅為10.5個月左右[3]，并且常規放化療對食管癌患者的生存有較大影響，患者的3年術后復發率為43.69%～77.50%[4]。目前，臨床對食管癌術后復發的預防和治療效果多不盡如人意[5]。因此，如何降低術后早期復發率是目前食管癌治療中亟需解決的問題[6]。基于此，本研究對100例食管癌術后患者的臨床特征及食管癌患者術后復發的影響因素進行分析，探討影響食管癌術后復發的獨立危險因素，旨在為臨床食管癌針對性治療方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年7月淄博市第一醫院收治的食管癌術后患者。納入標準：①經胃鏡及病理學檢查證實為食管癌；②原發性食管癌；③行根治性切除術。排除標準：①伴多種惡性腫瘤；②缺乏隨訪資料。根據納入及排除標準，本研究共納入食管癌術后患者100例，其中男性62例，女性38例；平均年齡為（48.04±14.05）歲；依據國際抗癌 聯 盟（Union for Ⅰnternational Cancer Control，UⅠCC）TNM分期標準進行臨床分期：Ⅰ期17例，Ⅱa期16例，Ⅱb期10例，Ⅲ期57例；腫瘤位置：胸中上段71例，胸下段29例。

1.2 術后復發的診斷及隨訪

術后復發情況主要包括鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結、瘤床淋巴結、吻合口淋巴結及上腹部血管旁淋巴結的局部轉移及遠處轉移（肝、肺、胸膜等）。復發診斷主要依據患者的相關影像學及病理學檢查，如胸腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、胃鏡、鋇餐造影等檢查，并結合患者的病史、用藥情況及定期復查情況。所有患者在術后第1個月開始隨訪，隨訪方式包括電話隨訪及社區走訪。統計食管癌術后患者的1、3、5年復發情況；每隔3～6個月復查1次，包括常規體檢、胸部CT、B超，并對比術前資料。在影像學資料中，當患者鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結、瘤床淋巴結、吻合口淋巴結及上腹部血管旁淋巴結有腫大情況時，初步診斷為淋巴結轉移，并對部分患者進行活檢穿刺，結合病理診斷結果確定復發情況。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0-軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以率（%）表示。先采用Log-rank檢驗法對食管癌患者術后復發的影響因素進行單因素分析，再將單因素分析中有意義的變量納入到Logistic回歸模型中進行擬合，預估食管癌患者術后復發的風險概率，隨后將單因素分析中有意義的變量再納入到Cox比例風險回歸模型中進行擬合，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法分析影響食管癌患者術后復發的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌患者術后復發影響因素的單因素分析

不同分化程度、術后治療方式、TNM分期、淋巴結轉移情況食管癌患者的術后復發率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但不同性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑食管癌患者的術后復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 100例食管癌患者術后復發影響因素的單因素分析

2.2 食管癌患者術后復發的風險概率分析

將單因素分析中有意義的變量（分化程度、術后治療方式、TNM分期、淋巴結轉移）納入到Logistic回歸模型中進行多因素分析，結果顯示：上述影響因素納入Logistic回歸模型后（分析方法為“進入”），對食管癌術后患者的復發情況總體預測準確率為86.0%，其中對14例食管癌術后患者產生了誤判，因此采用“前進（似然比）”法對模型進行優化，結果顯示：模型優化后，對食管癌術后患者復發情況的總體預測準確率為89.0%，較模型優化前有所提升，提高了對未復發病例的預測準確率。此時Logistic回歸模型顯示，TNM分期對食管癌患者術后復發風險概率的預估有影響，TNM分期中Ⅱa期、Ⅱb期是食管癌患者術后復發的主要影響因素，其中，TNM分期為Ⅱa期食管癌患者的術后復發風險是TNM分期為Ⅱb期食管癌患者的2倍。（表2、表3）

表2 100例食管癌患者術后復發的Logistic風險預測結果

表3 100例食管癌患者術后復發影響因素的Logistic回歸模型參數分析結果

2.3 食管癌患者術后復發的主要危險因素分析

將單因素分析中有意義的變量（分化程度、術后治療方式、TNM分期、淋巴結轉移）納入Cox比例風險回歸模型，并定義為協變量，采用前進LR進行逐步回歸，其中將TNM分期、分化程度納入啞鈴變量，分別以Ⅰb分期、低分化為參考基線。結果顯示：分化程度、TNM分期為食管癌患者術后復發的獨立危險因素，其中高分化的食管癌患者術后復發的危險程度是中分化食管癌患者的3.11倍，是低分化食管癌患者的214.31倍；TNM分期為Ⅲc期食管癌患者術后復發的危險程度最高，是TNM分期為Ⅰb期食管癌患者的37.87倍，TNM分期為Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期食管癌患者術后復發的危險程度比為1.00∶0.76∶1.78。（表4）

表4 100例食管癌患者術后復發影響因素的Cox比例風險回歸模型分析結果

3 討論

食管癌是一種預后較差的惡性腫瘤。目前，外科根治性切除術仍然是食管癌的首選治療方法，但由于部分病灶的微轉移及淋巴結清掃的局限性常導致治療失敗[7]。食管癌的藥物治療以紫杉醇、拓撲異構酶抑制藥、奧沙利鉑聯合卡培他濱等化療藥物為主[8]。基于此，本研究對食管癌術后復發的主要影響因素進行統計分析，以期為臨床治療提供參考依據。

本研究結果顯示，與食管癌患者術后復發有關的因素有分化程度、術后治療方式、TNM分期、淋巴結轉移情況4個因素，并且該4個因素對食管癌患者術后復發情況的總體預測準確率為86.0%，其中對食管癌患者術后復發的預測準確率達100%，但對食管癌患者術后未復發的預測準確率較差，甚至將14例食管癌術后未復發患者誤判為復發；因此，對回歸模型進行優化擬合，采用逐步回歸法將影響程度較低的研究因素剔除，結果顯示Logistic回歸模型對所有食管癌患者術后復發情況的預測準確率提高到89.0%，適當降低了對食管癌患者術后復發的預測準確率，提高了對食管癌患者術后未復發的預測準確率，即食管癌患者術后復發的預測準確率降低為91.9%，食管癌患者術后未復發的預測準確率提高到71.4%。從優化后的Logistic回歸模型可以看出，影響食管癌患者術后復發的關鍵因素為TNM分期中的Ⅱa、Ⅱb期，即Ⅱa、Ⅱb期是影響食管癌患者術后復發的主要因素，對該分期食管癌患者術后疾病的控制程度決定了后期復發的概率。值得注意的是，TNM分期作為獨立因素預估食管癌術后復發情況時，P=0.16，而TNM分期中Ⅱa、Ⅱb期則表現出顯著性，出現該現象的原因與TNM分期中納入的病例數量不足有關；但方程顯著性分析中仍然將TNM分期納入主要風險因素，即雖然該因素在Logistic回歸模型中無顯著性，但對方程的預測準確率有重要作用。

Cox風險回歸模型主要分析食管癌患者術后復發的危險因素，結果顯示，分化程度和TNM分期為食管癌患者術后復發的獨立危險因素，其中，中高分化、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅲc期對食管癌患者術后復發的影響程度最為顯著。高分化食管癌患者術后復發的危險程度是中分化食管癌患者術后的3.11倍，是低分化食管癌患者術后的214.31倍；TNM分期中，Ⅲc期食管癌患者術后復發的危險程度最高，為Ⅰb期的37.87倍，Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc食管癌患者術后復發的危險程度比為1.00∶0.76∶1.78。

食管癌為一種侵襲性極強的惡性腫瘤，臨床對其重視程度逐漸增強，盡管手術治療對可見腫瘤及淋巴結進行了最大限度的切除，但對于病灶的微轉移卻無能為力[9-10]。因此，隨著殘余腫瘤的浸潤和淋巴結的轉移，腫瘤的TNM分期逐漸發生變化，而TNM分期的變化則是影響食管癌患者術后復發的主要危險因素，尤其是TNM分期中的Ⅱa、Ⅱb期，其病程的演變是食管癌復發的轉折點[11-12]。本研究仍存在一定的局限性，例如樣本量不足，對于各分類變量的分析，樣本量有限，無法全面反映TNM分期對食管癌患者術后復發及預后的影響，而TNM分期的局限性使得以后的研究不僅從臨床特征證實患者發生復發的風險，更應該從分子生物學角度闡明導致治療失敗的關鍵因素[13]。

綜上所述，TNM分期和分化程度均為食管癌患者術后復發的獨立危險因素，利用TNM分期可以預估食管癌患者術后復發的風險概率，但對于食管癌術后復發的確切發病機制尚需進一步研究。