中性粒細胞與淋巴細胞比值在乳腺癌新輔助化療中的意義

張美云，李曉鳳#，劉卓

1包頭市腫瘤醫院腫瘤綜合內科，內蒙古 包頭014030

2葫蘆島市中心醫院腫瘤科，遼寧 葫蘆島1253990

乳腺癌的發病率逐年升高，6%～7%新發病的乳腺癌患者初次診斷即為進展期乳腺癌[1]，而最初診斷為早期乳腺癌的患者在接受輔助化療后，有1/3的患者最終出現復發轉移。經新輔助化療后，大部分患者可以進行乳腺切除聯合腋窩淋巴結清掃術，而小部分患者對新輔助化療不敏感，可能對蒽環類藥物耐藥，延誤手術時機，因此對乳腺癌的新輔助化療效果的預測是臨床亟待解決的問題之一。

腫瘤進展不僅取決于其病理特征，同時與機體的炎性反應有關，慢性炎性反應對腫瘤的發生發展具有促進作用，尤其與腫瘤浸潤密切相關[2]，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lympho-cyte ratio，NLR）作為評價患者全身狀態的指標，已被認為是影響患者預后的主要因素之一。本研究分析了乳腺癌新輔助化療前NLR值的高低與臨床特征、療效的關系，評估NLR是否可以作為乳腺癌新輔助化療效果的預測指標，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2015年12月于包頭市腫瘤醫院診治的乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①術前行新輔助化療且化療前未行放療及內分泌治療；②術前經細針穿刺細胞學檢查確診為乳腺癌，影像學檢查證實無遠處轉移；③臨床資料完整。排除標準：①多發腫瘤；②術前有影響血常規變化的急性損傷、急慢性炎性反應、血液系統疾病等基礎疾病。根據納入排除標準，共納入59例乳腺癌女性患者，年齡為28～69歲；腫瘤直徑：≤2 cm者29例，＞2 cm者30例；淋巴結轉移數量：≤3者26例，＞3者33例；臨床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期32例。

1.2 化療方案

環磷酰胺聯合蒽環方案：第1天，環磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21天為1個治療周期，共4～6個周期。或紫杉類聯合蒽環方案：第1天，表柔比星75 mg/m2；第2天，紫杉醇175 mg/m2，每21天為1個治療周期，共4～6個周期。

1.3 評價指標

1.3.1 NLR值 根據乳腺癌患者化療前外周血中性粒細胞與淋巴細胞的數值，計算NLR的中位數為1.74。分析化療前NLR＞1.74、NLR≤1.74與臨床特征及療效的關系。

1.3.2 ECOG評分 采用美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分標準[3]評估患者的活動狀況和對治療耐受能力。0分：活動能力完全正常，與發病前活動能力比較，無任何差異；1分：可以自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2分：可以自由走動，生活自理，但已喪失工作能力，每天可以起床活動的時間≥6 h；3分：僅可以部分生活自理，每天可以起床活動的時間＜6 h；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。一般認為活動狀況≥3分的患者不適合進行化療。

1.3.3 療效 采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECⅠST）1.1版[4]評估近期療效，通過連續2次測量腫瘤直徑的改變判斷療效的變化。完全緩解：所有靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最長徑總和縮小≥30%；疾病穩定：靶病灶最長徑總和縮?。?0%或增加＜20%；疾病進展：靶病灶最長徑總和增加≥20%或出現新病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件分析數據。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療前NLR值與臨床特征的關系

乳腺癌患者化療前的NLR值高低與患者的年齡、臨床分期、腫瘤直徑、組織學分級、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達情況及ECOG評分無關（P＞0.05）。NLR≤1.74的乳腺癌患者中，淋巴結轉移數量＞3、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性表達、Ki-67陰性表達的患者比例高于淋巴結轉移數量≤3、HER2陽性表達、Ki-67陽性表達的患者比例，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 乳腺癌患者化療前NLR值高低與臨床特征的關系（ n=59）

2.2 化療前NLR值與化療后療效的關系

化療前NLR≤1.74患者與NLR＞1.74患者的療效比較，差異有統計學意義（Z=2.589，P=0.010）；化療前NLR≤1.74患者的緩解率為74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差異有統計學意義（χ2=5.987，P=0.014）。（表2）

表2 化療前不同NLR值乳腺癌患者輔助化療后的臨床療效[ n（%）]

3 討論

惡性腫瘤的進展及預后不僅與臨床分期、分化程度有關，還與惡性腫瘤引起的全身性炎性反應等因素有密切的關系。研究顯示，促進腫瘤的炎性反應與保護腫瘤免疫功能是相互聯系的動態過程，該平衡的破壞引起腫瘤細胞轉移和擴散[5]。中性粒細胞增多可以釋放一系列的炎性介質，如白細胞介素-1（interleukin-1，ⅠL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、腫瘤壞死因子、白細胞彈性蛋白酶等，同時促進血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）釋放，促進血管形成，為腫瘤細胞擴散提供條件。研究證實，中性粒細胞是基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白的主要來源細胞，其釋放的具有活性的MMP-9蛋白可以促進腫瘤血管生成[6]。同時乳腺癌細胞來源的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）可以刺激中性粒細胞產生抑癌蛋白M（oncostatin M，OSM），OSM可以使乳腺癌細胞中VEGF表達上調，最終促進新血管生成[7]。淋巴細胞參與機體的免疫反應，刺激自然殺傷細胞、巨噬細胞直接殺傷腫瘤細胞或釋放一系列的細胞因子，進而激活免疫系統。淋巴細胞數量減少時，機體的抗腫瘤免疫功能減弱，無法有效地殺滅腫瘤細胞，導致腫瘤細胞大量生長，疾病進展；同時可以誘導細胞增殖，促進腫瘤發展，并通過促進血管生成增加組織浸潤，導致腫瘤擴散。

NLR是免疫系統的重要評價指標之一，在一定程度上反映機體炎性反應狀態。Noh等[8]對442例乳腺癌患者的NLR值進行分析發現，治療前NLR≥2.5的患者的預后較差。詹妍等[9]分析388例乳腺癌患者的NLR值，結果顯示，術前NLR值高是乳腺癌患者術后復發的獨立危險因素，術前NLR＞4.39的乳腺癌患者的預后不良。研究顯示，NLR值高是乳腺癌預后不良的獨立危險因素[10-14]。

本研究顯示，乳腺癌患者新輔助化療前的NLR值與淋巴結轉移數量、Ki-67表達情況、HER2表達情況有關（P＜0.05），與患者的年齡、臨床分期、腫瘤直徑、組織學分級、ER表達情況、PR表達情況及ECOG評分無關（P＞0.05）；化療前NLR≤1.74患者的緩解率為74.19%（23/31），高于NLR＞1.74患者的42.86%（12/28），差異有統計學意義（P＜0.05）。這提示在乳腺癌新輔助化療中NLR值低的患者具有更高的緩解率。因此，可以通過乳腺癌患者新輔助化療前的NLR值高低，綜合評估患者是否可以通過新輔助化療受益，是否需要更換化療方案或提前終止新輔助化療行手術治療，權衡新輔助化療與手術治療的時機，為臨床治療的選擇提供更多的預測指標和依據。