IL—17與登革病毒感染致病關系的研究進展

鄭媛菲 劉鳳輝 陳偉峰 巫慧文 張韻秦 周冰璇 鄭碧英

[摘要] 登革病毒由伊蚊傳播，引起登革熱、登革出血熱和登革休克綜合征，其致病機制尚未明了。早期研究發現登革病毒感染引起細胞因子過度分泌，從而形成細胞因子風暴。不同的細胞因子在登革病毒感染中作用不同，加劇或抑制病變的進展，影響疾病的轉歸。白細胞介素-17（IL-17）作為一種重要的促炎細胞因子，由Th17細胞分泌，能誘導中性粒細胞的聚集和增殖，從而有效地介導了組織的炎性反應，與多種病毒感染致病有關。本文綜述了登革病毒感染與細胞因子風暴，IL-17的免疫機制，以及IL-17與登革病毒感染之間的關系。

[關鍵詞] 登革病毒；登革熱；細胞因子；白細胞介素-17

[中圖分類號] R512.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（c）-0031-04

Research progress on the IL-17 and pathogenesis of dengue virus infection

ZHENG Yuanfei LIU Fenghui CHEN Weifeng WU Huiwen ZHANG Yunqin ZHOU Bingxua ZHENG Biying

Medical Laboratory College， Guangdong Medical University， Guangdong Province， Dongguan 523808， China

[Abstract] Dengue virus is transmitted by Aedes mosquito and causes dengue fever， dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. Early studies have found that dengue virus infection causes cytokines to be oversecreted， leading to cytokine storms. Different cytokines play different roles in dengue virus infection， aggravate or inhibit the progression of disease， and affect the outcome of the disease. As an important pro-inflammatory cytokine， interleukin-17 （IL-17）， secreted by Th17 cells， can induce the aggregation and proliferation of neutrophils， thus effectively mediating the inflammatory response of tissues， which is related to the pathogenesis of various viral infections. The immune mechanism of dengue virus infection and cytokine storm IL-17 and the relationship between IL-17 and dengue virus infection were reviewed.

[Key words] Dengue virus； Dengue fever； Cytokine； Interleukin-17

登革病毒（dengue virus，DV）屬于黃病毒科，分為4個血清型。主要通過伊蚊傳播，引起輕型自限性登革熱（dengue fever，DF）以及死亡率很高的重型登革出血熱（dengue hemorrhagic fever，DHF）和登革休克綜合征（dengue shock syndrome，DSS）。登革熱廣泛流行于全球熱帶和亞熱帶地區，是分布廣、發病多、危害大的一種蟲媒病毒性疾病。國內外雖有諸多學者致力于對登革病毒致病機制的研究，但至今仍未完全明了，目前的主要觀點是與機體的免疫應答和病毒的毒力有關。細胞因子是研究登革病毒感染免疫發病機制的熱點之一，如何致病和其確切致病機制尚未完全闡明。最近，Kuczera等[1]研究提示登革熱免疫病理主要是與Th2細胞因子、調節性細胞因子、Th1/Th17的細胞因子相關。白細胞介素-17（IL-17）作為先天然和適應性免疫之間的橋梁。除了作為抗細胞外病原體的重要防御機制之外，它在炎癥中起重要作用，被認為是炎癥狀態的決定性因素。因此，了解IL-17在登革病毒感染發病機制中的調節作用至關重要。本文就近年來細胞因子風暴與登革熱發病機制相關研究的研究進展予以綜述，重點介紹IL-17 與登革病毒感染之間的關系。

1 登革病毒感染與細胞因子的關系

Srikiatkhachorn等[2]的研究發現，登革病毒感染可引起多種細胞因子的分泌，而不同的細胞因子可通過調節免疫應答、影響病毒復制等途徑加劇或抑制病變的進展，對疾病的轉歸有重要的影響。登革病毒與宿主細胞之間的相互作用導致促炎、抗病毒和免疫調節細胞因子的產生和釋放。登革病毒感染導致異常的免疫反應不僅損害了機體清除病毒的免疫應答能力，還導致細胞因子過度分泌。過量分泌的細胞因子形成細胞因子風暴，可導致血管內皮細胞炎癥損傷、血小板低下、凝血功能障礙及臟器炎癥受損等，進而導致休克、出血、體內液體積聚及器官衰竭等重癥登革熱表現的發生。在感染的早期階段，登革病毒通過各種機制激活了多種天然免疫系統的細胞，由此產生的細胞因子環境影響了局部和全身病毒的復制。如果這種早期反應不能控制病毒復制，那么這些病毒產物將進一步激活天然免疫系統，從而導致細胞因子產生的放大[3]。

細胞因子是一類具有多種功能的高活性小分子蛋白質，其由活化的免疫細胞或非免疫細胞分泌，通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應，調控免疫應答。根據細胞因子的結構與功能，可將其分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子和趨化因子。其中，白細胞介素在細胞間相互作用、免疫調節、造血以及炎癥過程中至關重要，特別是在Th1、Th2、Th17和Treg細胞參與的適應性免疫反應的過程中起重要調節作用。Th1細胞分泌γ干擾素（IFN-γ）、IL-2和腫瘤壞死因子-β（TNF-β），并負責細胞介導的炎性反應，遲發型超敏反應，感染中的組織損傷和自身免疫性疾病。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，并與B細胞產生抗體相關。Th1和Th2的交叉調控主要由IL-10和IFN -γ介導。Th1應答有清除多種病毒感染作用，與疾病恢復相關，而Th2型應答導致嚴重的免疫病理作用有關，與疾病惡化相關。Th17細胞的主要功能是通過刺激炎性細胞因子和炎性趨化因子的產生，促進中性粒細胞和巨噬細胞的聚集，導致炎癥和組織病理，從而介導炎癥發生[4]。Th17細胞分泌前炎癥細胞因子IL-17。Treg主要分泌IL-10和TGF-β，對維持外周耐受，預防自身免疫和限制慢性炎癥性疾病至關重要。

近年來，國內外許多學者通過對登革病毒感染患者血清中的細胞因子水平進行檢測分析，探究細胞因子風暴與登革病毒感染致病機制的關系。有研究證實登革病毒感染患者血清中細胞因子IFN-γ、IL-8和IL-10的水平升高[5]。而且已有研究表明，IL-6、IL-8水平高與登革熱病例重癥血漿滲漏和休克密切相關[6]，抗炎細胞因子IL-10水平升高是DHF患者中疾病嚴重性和致死結果的潛在預測因子[7-8]。此外，部分促炎細胞因子與較差的疾病預后有關。血管通透性增高所涉及的細胞因子（IL-17和TNF-α）也與更嚴重的病例有關，神經并發癥的發展與高水平的IL-8有關[9]。

2 IL-17的免疫機制

IL-17細胞因子家族包括六個成員，即IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也稱為IL-25）和IL-17F。其中，IL-17A是IL-17細胞因子家族的創始成員，被認為是主要的促炎細胞因子之一。IL-17A和IL-17F具有高度的相似性，是適應性免疫應答的中心參與者。目前研究最多的為IL-17A（在文獻中通常稱為IL-17），IL-17由CD4+和CD8+ T細胞、T淋巴細胞、肥大細胞、中性粒細胞、角質形成細胞和NK細胞產生[10]。IL-17的靶點主要包括上皮細胞、內皮細胞和其他基質細胞，如成纖維細胞、成骨細胞、軟骨細胞和滑膜細胞。

其實，單獨的IL-17通常活性較差，不足以引起強烈的炎性反應。然而，在與腫瘤壞死因子等其他炎癥介質協同或協同作用下，IL-17可以通過上調大量靶基因的表達而誘發一種強有力的炎癥級聯[11]。而且在IL-17在場的情況下，免疫細胞能產生更多的促炎細胞因子和趨化因子以響應病毒感染，從而吸引其他免疫細胞類型[12]。而IL-17的產生依賴于其他細胞因子的作用，如IL-1β和IL-23[13]。另一方面，IL-1β與IL-23有協同作用，可誘導IL-17的產生[14]。

IL-17與不同傳染病的重要炎性反應有關，可引起組織炎癥和自身免疫增強[15]。在急性病毒感染期間，細胞因子IL-17促進允許細胞中病毒誘導的炎癥介質形成致病性炎癥環境，以及保護細胞免受病毒和效應T細胞誘導的細胞凋亡，導致慢性病毒持久性。通過干擾細胞溶解T細胞功能，IL-17阻斷強有力的抗病毒免疫，從而使病毒持續感染[16]。

總體而言，IL-17在多種疾病的炎性反應中的作用機制是關鍵的。

3 IL-17在登革病毒感染的致病機制中的作用

Weiskopf等[17]研究表明，登革病毒特異性T細胞應答有助于抵抗感染。因此，T細胞反應與登革熱疾病有關，導致T細胞反應可能減緩病毒清除的過程，或導致T細胞的過度活化，并可能影響疾病的嚴重程度[18]。根據Chaturvedi等[19]的研究發現，在登革熱病例中觀察到的占主導地位的Th1型應答轉變為在嚴重登革熱病例中表現為Th2型。因此，Th1與Th2應答優勢被認為在登革病毒致病過程中發揮重要作用。然而，Veldhoen等[20]研究表明Treg能有效地抑制Th1和Th2反應，而且Treg在促炎細胞因子環境中導致幼稚的CD4+ T細胞分化成產生IL-17的Th17細胞。更有Chen等[21]發現，Treg實際上不僅促進了Th17細胞在體外和體內的分化，而且增強了Th17細胞的功能結果，包括對宿主防御的保護作用，以及對炎癥的有害作用和對腫瘤生長的支持。

在登革熱中，DHF患者在腎組織中具有高數量的表達IL-17的T細胞，導致強烈的急性炎癥和因此組織損傷，這有利于增加血管通透性[22]。IL-17刺激上皮、基質和內皮細胞（表達IL-17受體），誘導炎癥介質吸引免疫細胞類型進入IL-17的作用部位[23]。而且IL-17能夠誘導上皮細胞、內皮細胞等細胞分泌IL-6、IL-8、GM- CSF，它們均參與登革病毒感染中的發病機制[24]。IL-17誘導的促炎細胞因子IL-6和IL-8在登革病毒感染的發病機制中起著重要作用[25]。而GM-CSF在嚴重的疾病登革熱水平升高與低血壓患者有很好的相關性[26]。

Midgley等[27]已經提出，在登革熱感染的個體中，導致細胞凋亡的異常或加速的繼發性T細胞應答有助于增加免疫消除應答的嚴重程度。記憶T細胞的增殖和促炎癥細胞因子的產生導致血管內皮細胞功能障礙，導致血漿滲漏[28]。此外，Murphy等[29]研究表明，血漿滲漏前和血漿滲漏時登革出血熱患者的血漿促炎癥和血管活性細胞因子水平均升高，且升高程度與疾病嚴重程度相關。也有研究提示血管內皮細胞功能障礙導致血漿滲漏是通過宿主免疫反應介導的[30]。這進一步表明，IL-17可能與嚴重的登革病毒感染引起的血漿滲漏有關。

Furuta等[31]研究發現，DHF和DSS患者血清中的IL-17水平與登革熱患者，發熱性疾病和健康受試者相比顯著升高。Jain等[32]也檢測到嚴重登革熱、繼發感染和DENV-2感染兒童的IL-17水平明顯升高，提示了IL-17在嚴重登革熱中可能有重要的作用。然而，Arias等[33]研究發現IL-17表達增加與疾病嚴重程度、感染類型或登革病毒血清型感染無關。了解IL-17在嚴重DV感染發病機制中的確切作用是非常重要的，但IL-17在重癥登革感染發病機制中的確切作用尚待闡明。

4 小結

登革病毒感染免疫發病機制較復雜，免疫、病理、環境等多種因素都起著重要的影響作用。雖然有不少研究表明許多細胞因子與登革病毒致病有關，但登革病毒導致細胞因子風暴的致病機制仍是一個難題。IL-17是一種重要的促炎細胞因子，已證實IL-17在登革熱的發病機制中起著重要的調節作用，而現階段對于IL-17在促進炎癥的具體機制、IL-17是否是登革病毒感染的標志物以及在登革病毒感染發病機制中的確切作用，這些疑問還有待于進一步研究探討。

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（收稿日期：2018-04-10 本文編輯：蘇 暢）