膽維丁乳預防兒童反復呼吸道感染的隨機對照研究

文靜 郭梅 周宏 趙靜 蒙燕 馬月 李渝華

[摘要] 目的 研究膽維丁乳對兒童反復呼吸道感染發病率的影響。 方法 將2015年7月～2016年7月重慶市合川區人民醫院兒科門診及住院部的100例反復呼吸道感染患兒采用隨機數字表法分為維生素D（Vit D）組（50例）和對照組（50例）。Vit D組予膽維丁乳8 mL/次口服，間隔2個月1次，共4次；對照組給予安慰劑。隨訪1年，檢測兩組治療前及治療1年后Vit D水平，比較兩組出院后呼吸道感染次數、呼吸道感染住院率、呼吸道感染后恢復時間，分析Vit D與呼吸道感染的關系。 結果 兩組治療前Vit D水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）；治療1年后Vit D組Vit D水平顯著高于對照組（P < 0.01），其出院后呼吸道感染次數少于對照組（P < 0.01），呼吸道感染住院率低于對照組（P < 0.05），呼吸道感染后恢復時間短于對照組（P < 0.05）。相關分析結果顯示，治療前后患兒Vit D水平與呼吸道感染均呈負相關（r = -0.78、-0.82，均P < 0.01）。Logistic回歸分析結果顯示，較高的Vit D水平是兒童反復呼吸道感染的保護因素（矯正OR = 0.84，95%CI：0.78～0.90，P < 0.01）。 結論 膽維丁乳能明顯提高兒童Vit D水平，減少兒童反復呼吸道感染。

[關鍵詞] 膽維丁乳；兒童；呼吸道感染；維生素D

[中圖分類號] R179 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（c）-0082-04

Cholecalciterol cholesterol emulsion supplementation for the prevention of recurrent respiratory infections： a randomized， controlled trial among children

WEN Jing GUO Mei ZHOU Hong ZHAO Jing MENG Yan MA Yue LI Yuhua▲

Department of Pediatrics， People′s Hospital of Hechuan District of Chongqing City， Chongqing 401520， China

[Abstract] Objective To study the effect of cholecalciterol cholesterol emulsion （CCE） on the incidence of recurrent respiratory infections （RRI） among children. Methods From July 2015 to July 2016， 100 children with RRI in the Department of Pediatrics at the People's Hospital of Hechuan District of Chongqing City were divided into Vit D group （50 cases） and control group （50 cases） by random number tabel. Children in the Vit D group were given oral CCE， 8 mL each time， one time every two months， for 4 times； children in control group were given Placebo. Children were followed-up for one year， levels of serum Vit D before and one year after treatment were measured， the frequency of respiratory infections， hospitalization， and recovery time were compared. Results There was no statistically significant difference in level of serum Vit D between the two groups before treatment （P > 0.01）. One year after treatment， level of serum Vit D in Vit D group were significantly higher than that in control group （P < 0.01）. The frequency of respiratory infections post-discharge and hospitalization rate due to RRI was significantly lower in Vit D group compared with control group （P < 0.05 or P < 0.01）. The recovery time from RRI in Vit D group was significantly shorter than that of control group （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis results showed that higher Vit D level was a protective factor for RRI （OR = 0.84， 95%CI： 0.78-0.90， P < 0.01）. Conclusion CCE can significantly increase serum Vit D among RRI children， and decrease the frequency of respiratory infections in children with RRI.

[Key words] Cholecalciterol cholesterol emulsion； Children； Recurrent respiratory infections； Vitamin D

兒童由于免疫力低下，是呼吸道病原體（如病毒、細菌等）的易感人群，易造成感染反復發作，使病程遷延，甚至不良后果。研究提示，呼吸道感染是引起5歲以下兒童死亡的首位原因[1]。呼吸道感染病因不明，給治療造成一定困難，而經驗使用抗菌素可能會產生耐藥或副作用。因此，尋找更好的兒童呼吸道感染預防途徑尤為重要。

維生素D（Vit D）具有抗感染作用[2]，能調節抑菌肽，抗菌肽及beta防御素-2的產生，這幾個分子與天然免疫密切相關，其中抑菌肽對抗多種微生物如病毒、細菌等，有明顯作用。研究顯示[3]，相比Vit D充足者，36%的Vit D缺乏者更易發生呼吸道感染。同時，流行性感冒高發季節補充Vit D3可減少甲型流感病毒的感染[4]。因此，兒童反復呼吸道感染可能與低Vit D有關，Vit D的提高可能有助于預防兒童呼吸道感染的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月～2016年7月重慶市合川區人民醫院（以下簡稱“我院”）兒科門診及住院部確診的100例反復呼吸道感染患兒，采用隨機數字表法分為膽維丁乳組（Vit D組，50例）和對照組（50例）。經1年治療及隨訪，因轉學、失訪、拒絕服藥等原因，Vit D組有6例數據丟失，對照組有4例數據丟失。兩組患兒性別、年齡、體重指數、治療前呼吸道感染次數比較，差異無統計學意義（P > 0.05），見表1，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審查。患兒及監護人被詳細告知研究方案，并簽署知情同意書。納入標準：①符合中華醫學會兒科學分會呼吸學組專家意見[5]中反復呼吸道感染的診斷標準的患兒；②1～10歲患兒。排除標準：①心、肝、腎等臟器疾病的患兒；②近期使用Vit D制劑的患兒。

1.2 治療方法

Vit D組給予膽維丁乳（上海信誼藥業有限公司，批號：1520604、1720308）8 mL（含維生素D3 30萬U）口服，間隔2個月1次，共4次。對照組給予相同性狀安慰劑。患兒每2個月隨訪1次，常規體檢，記錄出院后呼吸道感染次數、因呼吸道感染而住院次數、呼吸道感染后恢復時間、是否有不良反應發生。隨訪時間1年。

1.3 觀察指標及檢測方法

血清Vit D，治療前及隨訪1年后采清晨空腹靜脈血檢測血清總Vit D[25-（OH）D]，采用化學發光法（德國西門子ADVIA Centaur XP-1系統，試劑為進口配套：國械注進20152401385）。出院后呼吸道感染次數、呼吸道感染住院率（患兒全年呼吸道感染而住院的次數超過呼吸道感染次數的一半則判定為是，比較兩組累計患兒數）、呼吸道感染后恢復時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson進行相關分析；采用Logistic回歸進行危險因素分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組Vit D水平、出院后呼吸道感染次數、呼吸道感染住院率及呼吸道感染后恢復時間比較

治療前兩組Vit D水平均低于20 ng/mL，組間差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后Vit D組顯著上升（P < 0.01），而對照組治療前后無明顯變化（P > 0.05）。治療后VitD組出院后呼吸道感染次數顯著少于對照組，呼吸道感染住院率低于對照組（P < 0.05或P < 0.01），呼吸道感染后恢復時間短于對照組（P < 0.05）。

2.2 Vit D水平與呼吸道感染的關系

相關分析顯示，治療前患兒Vit D水平與呼吸道感染呈負相關（r = -0.78，P < 0.01）（圖1A），治療后患兒Vit D水平與呼吸道感染的相關性進一步增強（r = -0.82，P < 0.01）（圖1B）。Logistic回歸分析結果顯示，矯正性別、年齡、體重指數后，較高的Vit D水平是反復呼吸道感染的獨立保護因素（矯正OR = 0.84，95%CI：0.78～0.90，P < 0.01）。

3 討論

本研究首次采用膽維丁乳預防兒童反復呼吸道感染。研究檢測了患兒治療前后Vit D水平，比較了患兒出院后呼吸道感染次數、呼吸道感染住院率以及呼吸道感染后恢復時間。結果顯示較低的Vit D水平與兒童反復呼吸道感染相關，膽維丁乳可有效提高Vit D水平，這對減少患兒出院后呼吸道感染次數，降低呼吸道感染住院率，以及縮短呼吸道感染后恢復時間有重要意義。

Vit D為固醇類衍生物，是一種脂溶性維生素，其有五種化合物，與健康關系密切的是Vit D2、Vit D3。Vit D為人體生長和發育所必須，不能自行合成，只能通過日光照射或從食物、藥物補充獲得。血清25-（OH）D被認為是Vit D暴露最有用的生物學標記[6]。Vit D缺乏可引起兒童佝僂病、骨骼畸形。研究表明，Vit D不僅調節鈣磷平衡，還與呼吸系統疾病[3]、自身免疫性疾病[7]、感染性疾病[8]等相關。

近年，已有關于Vit D同成人呼吸道感染關系的研究[9-10]，但存在缺陷，如樣本量少、隨訪時間短等。在兒童，孟加拉國[11]、加拿大[12]的研究顯示低Vit D水平與呼吸道感染相關。來自中國嬰兒的研究也提示相同結果，但也有不同結果報道[13-14]。產生差異的原因可能是種族、檢測方法、研究設計等不同。因此，大樣本隨機對照試驗評價兒童Vit D水平與呼吸道感染的關系及補充Vit D的效應是必要的[15]。

Vit D缺乏在各個年齡段人群均常見。本研究對反復呼吸道感染患兒血清Vit D進行了檢測，結果與已有類似報道[13]，但低于Science[12]、李亞等[16]的研究，這可能與測量方法等不同有關。本研究結果低于鄰近地區健康兒童[（17.44±7.02）ng/mL vs. （32.69±14.30）ng/mL][17]，也低于本市其他地區正常兒童[（17.44±7.02） ng/mL vs. （20.53±4.99）ng/mL][18]，這符合預期。經矯正年齡、性別、體重指數，較高的Vit D水平是反復呼吸道感染的獨立保護因素，這與在嬰兒的報道一致[13]。

經口服補充Vit D后，患兒血清Vit D明顯上升，停藥6個月后仍然維持在較好水平。在1年隨訪中，患兒出院后呼吸道感染次數明顯下降，相應住院治療次數也明顯減少，這與以往研究結果一致[19]，但本研究隨訪時間更長。提示提高血清Vit D能預防兒童反復呼吸道感染的發生，口服膽維丁乳補充Vit D存在較長的臨床效應，值得臨床推廣。

本研究為觀察性研究，膽維丁乳預防兒童反復呼吸道感染的具體機制并不清楚。研究提示，Vit D無論在固有性還是適應性免疫應答中均有重要作用[20]，尤其與肺上皮細胞固有免疫應答有關[21]。在炎癥過程，Vit D既能抑制炎癥因子生成，同時又能促進抗炎分子產生，具有雙重作用[22-23]。因此，我們有理由相信升高的血清Vit D參與的免疫應答在預防兒童反復呼吸道感染中起重要作用。

本研究首次采用膽維丁乳預防兒童反復呼吸道感染，結果提示，膽維丁乳能有效提高患兒血清Vit D，使其處于較好水平。在副作用方面，除Vit D組出現2例乏力，2例腹瀉，經對癥處理后好轉，其余研究對象未觀察到肝腎功能、血液系統等異常。可見按規定使用膽維丁乳具有良好安全性。

[參考文獻]

[1] Liu L，Oza S，Hogan D，et al. Global，regional，and national causes of child mortality in 2000-13，with projections to inform post-2015 priorities：an updated systematic analysis [J]. Lancet，2015，385（9966）：430-440.

[2] Borella E，Nesher G，Israeli E，et al. Vitamin D：a new anti-infective agent？ [J]. Ann N Y Acad Sci，2014，1317（1）：76-83.

[3] Monlezun DJ，Bittner EA，Christopher KB，et al. Vitamin D status and acute respiratory infection：cross sectional results from the United States National Health and Nutrition Examination Survey，2001-2006 [J]. Nutrients，2015，7（3）：1933-1944.

[4] Urashima M，Segawa T，Okazaki M，et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren [J]. Am J Clin Nutr，2010，91（5）：1255-1260.

[5] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則[J].中華兒科雜志，2008，46（2）：108-110.

[6] Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine：what clinicians need to know？ [J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：53-58.

[7] Pludowski P，Holick MF，Pilz S，et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health，immunity，autoimmunity，cardiovascular disease，cancer，fertility，pregnancy，dementia and mortality-A review of recent evidence [J]. Autoimmun Rev，2013，12（10）：976-989.

[8] Berry DJ，Hesketh K，Power C，et al. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults [J]. Br J Nutr，2011，106（9）：1433-1440.

[9] Bergman P，Norlin AC，Hansen S，et al. Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections：a randomised and double-blind intervention study [J]. BMJ Open，2012，2（6）：231-239.

[10] Sabetta JR，DePetrillo P，Cipriani RJ，et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults [J]. PLoS One，2010，5（6）：e11088.

[11] Roth DE，Shah R，Black RE，et al. Vitamin D status and acute lower respiratory infection in early childhood in Sylhet，Bangladesh [J]. Acta Paediatr，2010，99（3）：389-393.

[12] Science M，Maguire JL，Russell ML，et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection in children and adolescents [J]. Clin Infect Dis，2013，57（3）：392-397.

[13] Jia KP，Zhao LF，Feng N，et al. Lower level of vitamin D3 is associated with susceptibility to acute lower respiratory tract infection （ALRTI） and severity：a hospital based study in Chinese infants [J]. Int J Clin Exp Med，2017， 10（5）：7997-8003.

[14] Manaseki-Holland S，Maroof Z，Bruce J，et al. Effect on the incidence of pneumonia of vitamin D supplementation by quarterly bolus dose to infants in Kabul：a randomized controlled superiority trial [J]. Lancet，2012，379（9824）：1419-1427.

[15] Jat KR. Vitamin D deficiency and lower respiratory tract infections in children：a systematic review and meta-analysis of observational studies [J]. Trop Doct，2017，47（1）：77-84.

[16] 李亞，聶鑫，崔明明.兒童反復呼吸道感染與血清維生素A、D、E水平的相關性研究[J].中國兒童保健雜志，2017，25（6）：634-636.

[17] 王嫻，劉華偉，鄧彪.成都地區學齡前兒童25羥基維生素D水平調查[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（5）：644-645.

[18] 田謐，李遠，王燕，等.重慶市永川區3-6歲留守兒童25-羥維生素D水平及其與維生素D受體基因FOKⅠ位點多態性的相關性研究[J].第三軍醫大學學報，2017， 39（5）：493-498.

[19] 曲輝，康凱，付姝麗，等.血清維生素D水平與兒童反復呼吸道感染的關系[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（22）：1738-1739.

[20] Liu PT，Stenger S，Li H，et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response [J]. Science，2006，311（5768）：1770-1773.

[21] Hansdottir S，Monick MM，Lovan N，et al. Vitamin D decreases respiratory syncytial virus induction of NF-kappaB-linked chemokines and cytokines in airway epithelium while maintaining the antiviral state [J]. J Immunol，2010，184（2）：965-974.

[22] Almerighi C，Sinistro A，Cavazza A，et al. 1Alpha，25-dihy-droxyvitamin D3 inhibits CD40L-induced pro-inflammatory and immunomodulatory activity in human monocytes [J]. Cytokine，2009，45（3）：190-197.

[23] 劉晶，劉永明.PCT、CRP對支氣管哮喘合并呼吸道感染的診斷價值[J].現代醫院，2016，16（3）：388-389，391.

（收稿日期：2018-02-26 本文編輯：任 念）