平目湯2號對非活動期Graves眼病相關指標的影響*

黃 洋，李 紅

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院內分泌科，上海 200032）

Graves眼病又稱甲狀腺相關性眼病，是多種免疫異常引起的自身免疫性疾病，其特征是眼球后及眼眶周圍眼組織的浸潤性病變，主要表現為眼眶內脂肪組織、結締組織及眼外肌體積的增加[1]。研究發現Graves病患者中約有25%～50%可伴隨Graves眼病癥狀[2]。而近年來由于環境污染、生活節奏緊張、碘鹽攝取增多和遺傳因素等造成Graves眼病的發病率逐年增高，在成年病例的眼眶疾病中，Graves眼病發病率在國內外均居首位[3]。

Graves眼病按病情發展可以分為活動期和非活動期。平目湯2號是筆者導師李紅教授的經驗方，具有溫陽益氣、化痰祛瘀的功效，主要用于非活動期Graves眼病和使用激素等免疫抑制劑后無效或復發的患者。

雖然到目前為止Graves眼病的發病機制尚不十分明確，但目前有學者認為其發病是細胞免疫和體液免疫共同作用的結果，其中以細胞免疫為主，主要是T細胞的各分化亞群介導不同的免疫反應參與了疾病的過程[4]。又有多項研究證實[5－6]，Graves眼病患者的血液呈高黏狀態，有血小板聚集現象。故本研究通過檢測Graves眼病患者治療前后的血液流變學指標、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等變化來探討平目湯2號治療非活動期Graves眼病的相關機制。現將觀察結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 76例觀察病例全部來源于2004年12月—2007年8月本院內分泌門診和住院的患者，年齡18～65歲。去除脫落病例后共65例納入統計學分析。試驗組34例，其中男16例，女18例，平均年齡（33．53±8．19）歲，平均病程（3．10±0．75）a；對照組31例，其中男13例，女18例，平均年齡（34．39±8．02）歲，平均病程（2．92±0．86）a，兩組平均年齡及病程差別無統計學意義（P＞0．05）。參照《實用內科學》中的相關標準來制定Graves病浸潤性突眼的診斷標準[7]。Graves眼病突眼活動性的診斷標準參照1992年AdHoC委員會推薦的臨床評分標準：自發性的眼球后疼痛感，眼球運動時疼痛，眼瞼紅斑，眼瞼水腫或發脹，結膜充血，球結膜水腫，眼阜水腫。以上7條每條各計1分，共7分。積分≥4分的判斷為活動期，積分＜4分的判斷為非活動期。所有患者在進入試驗前均未用過免疫抑制劑，且血清甲狀腺激素水平（血清游離三碘甲腺氨酸、血清游離甲狀腺素）正常至少2個月。

1.2 試驗方法 采用隨機對照、雙盲雙模擬設計。采用隨機數字表法分為試驗組和對照組，用信封法隱匿隨機分組方案，由專人保管。全部受試者維持Graves病基礎治療，并據入組號使用相應藥物。平目湯2號顆粒劑及模擬藥由四川美大康制藥廠制成，潑尼松模擬藥由本院制劑室制作。潑尼松片由上海信誼制藥廠生產（批號：0712）。試驗組予平目湯2號，每次1袋，每日2次，同時前4周服潑尼松模擬藥每次10 mg，每日3次，以后每周減潑尼松模擬藥5 mg，至每次10 mg/d維持。對照組服潑尼松10 mg/次，每日3次，4周后每周減潑尼松5 mg，至10 mg/d維持。同時服平目湯2號模擬藥每次1袋，每日2次。兩組療程均為12周。所有受試者均于療程前后取清晨空腹靜脈血。血液流變學運用北京普利生LBY－N6C全自動血清洗血流變儀檢測。CD3+、CD4+、CD8+采用美國 BD FACSCalibur流式細胞儀檢測。嚴格按操作說明書操作。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS19．0統計分析軟件處理，計量資料符合正態分布的采用均數±標準差（x±s）進行統計描述。組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血液流變學的比較 患者治療前的全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、聚集指數這4項，兩組之間比較均無統計學差異（P＞0．05）。治療后試驗組4項指標均顯著下降，與治療前比較差別有統計學意義（P＜0．01），對照組治療前后差別無統計學意義。治療后兩組相比，差別有統計學意義（P＜0．01）。試驗組治療前后差值與對照組相比，差別有統計學意義（P＜0．01）。故試驗組在改善非活動期Graves眼病患者血液流變學指標方面的療效優于對照組，見表1。

2.2 兩組治療前后外周血 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的比較 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+組間及組內相比，差別無統計學意義（P＞0．05），見表 2。

2.3 兩組脫落情況分析 對照組5例因療效較差，退出試驗，1例因失眠退出試驗，1例因未復查實驗室指標，脫落率為18．42%。試驗組4例未復查實驗室指標，脫落率為10．53%。

2.4 兩組治療后不良反應發生情況比較 對照組輕度興奮2例、失眠3例、胃部不適2例，患者反應輕微尚可耐受，故未予處理。試驗組胃部不適1例，經調整服藥時間后消失。兩組不良反應發生率試驗組低于對照組（P＜0．05）。見表 3。

3 討論

中醫學對于非活動期Graves眼病缺乏系統性記載，導師認為非活動期浸潤性突眼病遷延日久，傷及氣陰，導致氣陰兩虛，血行不暢，瘀滯經絡。目為宗脈之所聚，目睛血瘀，則目突遷延日久；或又因陰損及陽，陽氣虧虛，寒痰凝聚，阻滯經絡，瘀血內停，凝結于目，終致目突經久不愈。故陽氣虧虛、痰瘀阻滯是本病主要病機[8]。平目湯2號由生黃芪、丹參、仙靈脾等6味中藥組成，方中黃芪益氣健脾，丹參活血化瘀，仙靈脾補虛溫陽，全方共奏溫陽益氣、化痰祛瘀之功。

研究證實，Graves眼病患者可能因甲狀腺素分泌過多引起交感神經和腎上腺髓質系統興奮，血液中的兒茶酚胺顯著增加，導致微小動脈痙攣，微循環障礙，血流速度減慢，血液呈現出高黏高聚的狀態[5－6]，故治療時尤當注重活血散瘀以改善血液循環，提高臨床療效。試驗結果顯示平目湯2號治療后全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、聚集指數均顯著下降，對照組治療后與治療前無明顯差異，試驗組顯著優于對照組。故推測平目湯2號治療非活動期Graves眼病機制之一為改善血液循環。

有研究顯示[9]，在早期Graves眼病患者體內，CD4+T細胞增多，CD8+T細胞減少，CD4+/CD8+較正常增高，又以CD4+T細胞分泌的Th1細胞因子介導的細胞免疫為主。故早期Graves眼病的治療可采用免疫抑制劑，或特定的細胞因子、細胞因子抑制劑或誘導劑，來調節T細胞亞群之間的平衡，下調CD4+T細胞產生的細胞因子，可減輕突眼的癥狀。本研究對象為非活動期Graves眼病（病程大于2 a的晚期Graves病突眼），研究結果顯示兩組治療后及組間 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比，差異無統計學意義，與上述早期Graves病突眼研究結果不同。目前對于非活動期Graves眼病免疫系統功能異常的發病機制尚不清楚，本試驗結果有待于今后進一步研究。

表1 兩組治療前后血液流變學情況（x±s）Tab.1 Changesof hemodynamic indexesbefore and after treatment between two groups（x±s）

表2 兩組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+情況（x±s）Tab.2 Changesof CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+ratio in peripheral blood beforeand after treatment between two groups（x±s）

表3 兩組不良反應發生情況Tab.3 Adversereactionsof thetwo groups

此外試驗結果顯示，兩組不良反應發生率差異有統計學意義，試驗組優于對照組。本研究推測平目湯2號治療非活動期Graves眼病機制之一可能是改善血液循環，且藥物安全性高，價格低廉，是治療非活動期Graves眼病的有效藥物，具有開發、推廣價值。