Sky-n1202 視康儀治療兒童弱視的隨機、開放、多中心、陽性器械對照臨床試驗

于 倩 張慧敏 張 燕*

（陸軍總醫院，北京 100700）

Sky-n1202是北京明仁視康科技有限公司研發生產的sky系列視康儀產品，基于雙眼合像原理設計制造的。治療假性近視的功能現已獲主管部門批準[1]。通過研究對比Sky-n1202視康儀與弱視復合治療儀產品的組成相似，工作原理相似，預期用途一致，均用于兒童的輕中度弱視，使用方法相同。故選擇弱視復合治療儀為對照器械，研究Sky-n1202治療兒童弱視的功能。

1 對象與方法

1.1 實驗對象：試驗范圍選擇確診為弱視的兒童。

入選標準：①年齡3～9周歲，性別不限；②確診為弱視（矯正視力≤0.8或兩眼視力差≥2行）；③研究期間自愿地放棄其他治療手段者；④自愿按規定使用本產品，并能配合醫師的檢查工作；⑤試驗前本人自愿、監護人同意并簽署知情同意書者。排除標準：①先天性眼底發育缺陷；②存在先天性的眼?。虎巯忍煨郧喙庋郏虎?個月內參與其他臨床研究；⑤研究者認為不適合的受試者。剔除病例標準：①入組后發現不符合入選標準或符合排除標準；②需要合并其他可能影響療效評價的治療；③違反臨床試驗方案；④受試者主動要求退出；⑤研究者認為有必要停止治療。脫落病例標準：①受試者不合作，失訪；②研究者決定受試者退出（依從性差、嚴重不良事件等）。

對脫落的受試者，研究者應采取預約、電話等隨訪方式，盡可能與受試者聯系，詢問理由、盡量完成所能完成的評估指標。對因不良事件、治療無效而退出研究的病例，研究者應根據受試者實際情況，采取相應的補救措施。脫落病例均應妥善保存有關研究資料，既作留檔，也是進行分析及統計所需。中止試驗的標準：試驗中止是指臨床試驗尚未按訪視結束，中途停止全部試驗。試驗中止的目的主要是為了保護受試者權益，保證試驗質量，避免不必要的經濟損失。標準：①試驗中發生嚴重安全性問題，應及時中止試驗；②試驗中發現儀器不具有臨床價值，應中止試驗，一方面避免延誤受試者的有效治療，同事避免不必要的經濟損失；③在試驗中發現臨床試驗方案有重大失誤，難以評價儀器的效應；或者一項設計較好的方案，在實施中發生了重要偏差，再繼續下去難以評價儀器效應；④申辦者要求中止（如經費原因、管理原因等）；⑤國家藥品監督管理總局因某種原因勒令中止試驗。

1.2 樣本量的計算：根據臨床使用情況，對照產品治療3個月的有效率約為93.1%，試驗產品暫設3個月的有效率約為93.1%，Ⅰ類錯誤α取0.025（單側），Ⅱ類錯誤β取0.2，脫落率λ預設0.1。參照《醫用統計方法》中非劣性試驗相關樣本例數計算方法，按非劣效性臨床試驗樣本含量估算公式：N=（Z1-α+Z1-β）2×[P1（1-P1）+P2（1-P2）]/（θ-Δ）2。

試驗組與對照組比例為1∶1，設定非劣效性界值為15%，則試驗組的估算例數為2×（1.96+0.84）2×0.931×（1-0.931）/0.152≈45例，試驗組與對照組總的估算例數為90例?？紤]20%脫落率，最終確定計劃完成108例，即試驗組：對照組=54∶54。

1.3 實驗材料

1.3.1 試驗用醫療器械。產品名稱：視康儀（產品型號：Sky-n1202）；生產廠家：北京明仁視康科技有限公司；注冊證編號：京食藥監械（準）字2014第2260419號。

1.3.2 對照用醫療器械。產品名稱：弱視復合治療儀；通過研究對比Sky-n1202視康儀與弱視復合治療儀產品的組成相似，工作原理相似，預期用途一致，均用于兒童的輕中度弱視，使用方法相同。故選擇弱視復合治療儀為對照器械。

1.3.3 合并用藥及器械：受試者在參加臨床試驗期間，禁止使用功能與主治中明確說明有治療弱視的藥物和（或）醫療器械。合并疾病所必需繼續服用的藥物和治療，應在篩選期之前已穩定使用1個月，同時在研究觀察過程中盡量保證藥物種類和劑量不變，如有修改需要說明原因。任何合并藥必須在病例報告表記錄藥物通用名（或其他療法名）、用量、使用次數和時間等。

1.4 實驗方法

1.4.1 隨機化：由統計師用SAS9.2統計軟件，按試驗組：對照組=1∶1的比例，利用SAS中的procplan隨機化方法產生隨機數。研究者根據此隨機數，依據病例入組次序依次使用試驗器械或者對照器械。

1.4.2 器械使用方法：①患兒佩戴經過散瞳驗光的屈光矯正眼鏡；②雙眼同時距離目鏡5 cm距離；③根據不同弱視診斷標準實施訓練；④打開弱視儀器訓練按鈕，接受訓練；⑤每次訓練時間為30 min，每天訓練2次；⑥雙眼視力2行者，由訓練醫師將視力較強的弱視鏡筒的感光強度調整分標調低1級，2級，3級；⑦雙眼視力相差2行以上者，單眼重度弱視者由訓練醫師決定視力較低眼的單眼遮蓋時間及比例：a.每天遮蓋4 h；b.每天遮蓋6 h；c.雙眼交替3∶1遮蓋；d.雙眼隔天1∶1遮蓋；e.單眼遮蓋5 d，打開雙眼1 d。治療周期：12周。

1.4.3 不良反應預測及應當采取的措施：本試驗的風險在于，如果不同的試驗者使用同一臺視康儀（型號Sky-n1202），會有交叉感染和漏電產生的風險。因此，采取的措施是：每例試驗者配備專用的視康儀（型號Sky-n1202）。

1.4.4 所采用的統計分析方法及評價方法

1.4.4.1 統計分析方法：①分析人群。本試驗的統計分析數據集確定為下列3個數據集：a.全分析集（FullanalysisSet，FAS）。FAS：包括所有隨機化的受試者，入組后無任何隨訪觀測數據、合并禁用藥物、違反入排標準的病例予以剔除。主要療效指標未能觀察到全部治療過程的病例資料，將最近一次觀察到的結果結轉（Last Observation Carry-Forward）到試驗數據缺失處。FAS用于有效性指標的分析，是研究療效評價的主要數據集。b.符合方案集（PerProtocolSet，PPS）。PPS是全分析集的一個子集，稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。由充分依從于試驗方案以保證這些數據會按所基于的科學模型而表現檢測效果的病例子集所產生的數據集。本數據集包含所有進入研究，符合試驗方案，且依從性好，沒Sky-n1202視康儀臨床試驗總結報告有嚴重違背方案，并按試驗研究方案完成試驗的受試者。PPS是研究療效評價的次要數據集。c.安全性數據集（SafetySet，SS）。安全性數據集包括所有入選后至少接受一次檢測的受試者且至少有一次安全性評估的受試者。以上數據集的依從性包括以下考慮，如接受檢測，主要指標可以測定以及沒有對試驗方案大的違反等。②統計分析原則：統計分析所采用的軟件為SAS9.2，試驗結果統計分析選用符合方案數據集，即所有符合試驗方案要求的受試者數據進行統計分析。計量資料采用t檢驗或者非參數檢驗，計數資料采用χ2檢驗（或精確Fisher檢驗），等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗。無專門說明，所有的統計分析檢驗均采用雙側假設檢驗，假設檢驗的水準均取α=0.05，即P值≤0.05將被認為所作檢驗的差別有統計意義。數據的統計描述與推斷將根據數據的特征，選擇適用的描述指標和假設檢驗方法。主要療效指標采用非劣效檢驗，α=0.025（單側），非劣效界值為15%。

1.4.4.2 統計評價方法：①有效性指標：本次對主要有效性指標的評價采用置信區間法，計算試驗組和對照組兩組率差的點估計和置信區間，當率差的95%置信區間下限大于非劣界值，可判定試驗組非劣于對照組。②安全性指標：a.眩暈感：主要采用描述性分析，組間比較采用t檢驗。b.不良事件和不良反應：主要采用描述性統計分析，發生率較高（＞10%）的不良事件和不良反應的組間比較用Fisher確切概率法，而對于發生率較低者則僅用描述性統計。c.生命體征的比較：各組治療前后比較用配對t檢驗；各組療后值采用t檢驗。

1.5 臨床評價標準

1.5.1 有效性評價標準：對照國際標準視力表，矯正視力在使用臨床器械前后的對照值。

療效評價標準：①基本治愈：矯正視力≥0.9；②有效：矯正視力提高≥2行；③無效：矯正視力退步、不變或提高1行。有效率=（顯效病例+有效病例）/所有病例×100%。

1.5.2 安全性評價標準：①眩暈：治療時是否有明顯的眩暈感（無：0；輕：1；重：2）；②試驗過程中的不良事件：試驗中密切觀察不良事件并評價，觀察整個臨床試驗期間出現的不良反應，以不良事件發生率作為評價指標；③生命體征（收縮壓、舒張壓、脈搏、體溫）。

1.5.3 對不良事件、嚴重不良事件和器械缺陷報告的規定：試驗過程中如發生疑似不良事件，研究者應及時通知實施者，同時向臨床試驗機構辦公室和倫理委員會報告，研究者和實施者應分析產生的原因、與受試器械及試驗方法的關聯性并及時采取補救措施。

如遇發生嚴重機體損傷或劇烈過敏反應者，應立即停止使用儀器，并及時給予治療和對癥處理。受試者使用儀器過程中，如出現嚴重不良事件，除應積極治療和搶救外，研究者應在獲知后24 h內以電話/傳真形式通知國家食品藥品監察管理總局、申辦者、臨床研究負責人、倫理委員會。如發生與治療相關的死亡事件，應立即停止臨床試驗，并盡快上報臨床研究單位倫理委員會，并詳細記錄和妥善保存有關資料。所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩定。

試驗過程中如發現受試器械存在影響安全性的設計缺陷或質量缺陷，應暫停使用并及時通知實施者采取措施；如發現受試器械存在影響有效性的質量缺陷，應暫停使用并及時通知實施者采取措施；如發現受試器械僅存在影響有效性的設計缺陷，可繼續使用，但應在試驗報告中說明。如因器械缺陷造成對受試者的傷害，應立即向臨床試驗機構辦公室和倫理委員會報告。

2 結 果

2.1 受試者入組及病例完成情況，見表1。

表1 數據集劃分情況

2.2 可比性分析。統計結果顯示：試驗組與對照組組間性別、年齡、身高、體質量及體質量指數差異均無統計學意義；試驗組與對照組受試者均無病史記錄、藥物過敏史，篩選期體格檢查結果判定均為正常。因此本試驗的試驗組與對照組具有可比性。

表2 左眼——總有效率非劣效分析（FAS/PPS）

表3 右眼——總有效率非劣效分析（FAS/PPS）

2.3 有效性評價分析

2.3.1 總有效率非劣效分析：采用CMH檢驗估計試驗組和對照組總有效率差值點估計值及95%置信區間。若試驗組和對照組總有效率差值的95%置信區間下限＞-15%，則可判定試驗組（視康儀）非劣效于對照組（弱視復合治療儀）。FAS數據集與PPS數據集劃分一致，左眼、右眼的總有效率非劣效分析結果見表2、表3。結果表明：左眼、右眼視康儀與弱視復合治療儀總有效率差值的95%置信區間下限均＞-15%，可判定視康儀非劣效于弱視復合治療儀。

2.3.2 療效評價標準分析：分別對左眼、右眼的總有效率進行差異性檢驗，研究結果表明：在FAS集和PPS集中，左眼的視康儀、弱視復合治療儀總有效率分別為87.76%和84.44%，扣除中心效應后組間差異無統計學意義；右眼的視康儀、弱視復合治療儀總有效率分別為81.63%和64.44%，扣除中心效應后組間差異有統計學意義（P值為0.019＜0.05）。

分別對左眼、右眼的總有效率進行包含中心效應的logistic回歸分析，研究結果表明：左眼的視康儀、弱視復合治療儀總有效率組間及中心間無統計學意義。右眼的視康儀、弱視復合治療儀總有效率組間有統計學意義，中心間無統計學意義。

2.4 安全性分析：矯正視力治療時均無明顯的眩暈感；矯正視力檢查結果中，左眼訪視2（8周±3天）、訪視3（12周±3天）試驗組與對照組視力檢查結果組間有統計學意義，右眼訪視3（12周±3天）試驗組與對照組視力檢查結果組間有統計學意義，其他矯正視力檢查結果試驗組與對照組組間無統計學意義。試驗期間無不良事件、合并用藥/器械。異常生命體征數據經答疑確認，其臨床意義判斷均為異常無臨床意義。

3 討 論

弱視是兒童眼病中發病率排名第二的疾病[2]。根據產生弱視的原因分為功能性弱視和器質性弱視，而功能性弱視具有可逆性。弱視的發病機制主要是視覺剝奪、雙眼競爭作用、大腦皮層主動抑制。傳統的弱視治療都是利用光覺的刺激，刺激視網膜視覺細胞，且其治療的平面僅僅限于視網膜的視覺細胞。

弱視治療的愈后和治療年齡密切相關。查考文獻，3～5周歲治愈率可達80%以上，9～13周歲則下將至46%。所以，本研究選擇3-9周歲的弱視患兒，實驗組與對照組在研究對象的性別、年齡、身高、體質量及體質量指數等指標上差異均無統計學意義，保證實驗結果有較高的可信度。

目前一些藥物可以影響弱視的發展。組織供氧的變化可以加重或減輕抑制現象。甚至一些疾病治療時吸氧、眼球壓迫、使用改善血運的藥物，也會改變病情。我們常規治療弱視采用的壓抑療法就是采用阿托品減低注視眼或弱視眼的視近功能，強迫患者用弱視眼視近或視遠。試驗組與對照組受試者均無病史記錄、藥物過敏史，就避免了藥物的因素影響實驗結果。

Sky-n1202是基于雙眼合像原理設計制造的，具有治療假性近視的功能已經印證，本研究針對于Sky-n1202治療兒童弱視的功能進一步認證研究。

目前仍然沿用單眼治療的傳統理念，治療中患兒僅是被動的接受光、圖形的刺激，治療中視標是靜止的，沒有調動患兒的調節功能，治療中僅僅限于上述傳統的治療方式（紅閃[3]、后像、CAM[4]），所以傳統弱視治療儀具有其治療上的局限性[5]。國外的最新治療理念[6]表明弱視眼單眼治療僅有20%的治療效果，雙眼同時視知覺訓練能夠有80%的治療效果，因此國外學者主張，對單眼中度、重度弱視的兒童要在雙眼同時給予弱視訓練刺激，這樣能到100%的治療效果。國內學者也提出，雙眼視功能綜合功能訓練療法能夠顯著的改善兒童的視功能[7]。

Sky-n1202視康儀根據雙眼合像理論設計，采用TFT真彩無輻射液晶顯示器做引導視標，利用雙眼融像[8]的理念增加了晶體操訓練，通過特定的視覺刺激模塊和視覺學習訓練針對弱視的不同抑制區進行強化性、針對性的視知覺刺激和訓練。通過調整豐富的對比和互補顏色，正弦波條柵模式，針對相關的視知覺缺損區域，進行刺激。針對不同的對比度和輪廓辨別模式，使用特定的模板進行脫抑制訓練。訓練圖像由遠到近，由近到遠的反復刺激視網膜感受器，激活視覺信號通路中的“抑制區域”，矯治和改善大腦視知覺神經系統信號加工處理能力。通過“晶體操訓練”，調動了患兒的調節功能的主觀能動性，充分利用大腦神經系統的可塑性，達到弱視治療的目的。Sky-n1202視康儀特點是針對弱視兒童的增視治療訓練，及增加了調節功能訓練。增加調節的“激活”功能，融入了豐富的個性化視覺知覺學習訓練治療的模板刺激。通過不同的弱視刺激模板，個性化針對治療弱視患兒進行“精準定位”刺激。調節設計“晶體操訓練原理”，激活弱視患者的“調節滯后”缺陷的同時又增加了患兒的無限遠的“調節延伸”訓練。通過植入娛樂性的卡通動畫元素內容，使原本枯燥的過程變為寓治于樂的過程，深受歡迎[9]。

4 結 論

4.1 統計學結論：本次試驗采用隨機、開放、多中心、陽性器械對照、非劣效性試驗設計，共入組了94例受試者，并且均完成試驗，無脫落、剔除病例。統計結果顯示，年齡、身高、體質量、BMI基線指標組間差異均無統計學意義。左眼的試驗器械、對照器械總有效率分別為87.76%和84.44%，右眼的試驗器械、對照器械總有效率分別為81.63%和64.44%，試驗組非劣效于對照組。試驗組和對照組受試者矯正視力均未出現有臨床意義的異常。在試驗過程中，試驗組和對照組均未發生不良事件，生命體征、不良事件等安全性指標組間差異均無統計學意義。產品使用均為安全。

4.2 臨床試驗結論：本次試驗共入選了94例受試者，均完成試驗。統計結果顯示，左眼的試驗器械、對照器械總有效率分別為87.76%和84.44%，右眼的試驗器械、對照器械總有效率分別為81.63%和64.44%，試驗組非劣效于對照組。Sky-n1202視康儀雙目結構的設計帶有調節功能，對融合功能不足有治療作用，融入了不同的訓練治療模塊，同時有娛樂性的元素，可用于兒童弱視的治療。試驗組未發生不良事件及不良反應，無器械故障。本品用于兒童弱視時安全、有效。