通絡寧心湯防治蒽環類藥物所致心臟毒性的臨床療效研究

孔嘉欣 李濤 馮肖卿 蘇旭春 程玲 鄧粵敏

蒽環類抗腫瘤藥物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素等, 目前已普遍應用于多種惡性腫瘤的治療, 如血液系統惡性腫瘤、實體腫瘤等, 其抗瘤作用強, 療效確切［1］。心臟毒性是蒽環類化療藥物常見不良反應之一, 呈進展性及不可逆性［2］。大多數患者在接受蒽環類藥物化療后, 會較快發生心肌損傷, 且＞50%患者在化療后數年出現左心室功能降低［3］。目前預防蒽環類藥物心臟毒性的策略主要是限制藥物的總劑量及應用心臟保護劑, 但臨床效果并不理想［4］。因此, 如何減輕蒽環類藥物所致的心臟毒性成為臨床急需解決的問題。祖國醫學在治療蒽環類藥物所致心臟毒性方面有豐富的經驗積累, 越來越受到臨床重視［5］。本研究應用通絡寧心湯防治蒽環類藥物所致心臟毒性取得較好的療效, 結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月～2017年9月在本院中西醫結合科進行化療的惡性腫瘤患者80例進行研究, 所有患者均經病理組織學及細胞學確診為乳腺癌或惡性淋巴瘤患者, 其中男32例, 女48例, 平均年齡(59.78±11.38)歲。將患者隨機均分為治療組和對照組, 各40例。納入標準［6］：①患者均無心臟病、高血壓及糖尿病史；②未接受過蒽環類藥物治療和縱隔放射治療；③化療前心肌酶和心電圖正常；④預期生存期>6個月；⑤KPS評分>60分。排除標準［7］：①合并嚴重心、腦、肺、腎、血液原發性疾病者；②依從性差,不愿意及不能堅持治療者。本研究得到患者簽署知情同意書,并得到本院倫理委員會核準后進行。

1.2 方法 兩組患者均采用蒽環類藥物［表阿霉素或吡喃阿霉素(THP)］進行化療方案, 乳腺癌主要采用環磷酰胺+表阿霉素/THP+氟尿嘧啶(CAF)、多西他賽+表阿霉素/THP+環磷酰胺(TAC)等方案, 惡性淋巴瘤主要采用環磷酰胺+表阿霉素/THP+長春地辛+潑尼松(CHOP)方案,連續化療4個周期, 每3周1次。其中表阿霉素累積劑量≤900～1000 mg/m2, 吡喃阿霉素累積劑量≤400～500 mg/m2。

對照組在化療的同時加用注射用磷酸肌酸鈉(哈爾濱萊博通藥業有限公司)1.0 g, 加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注,1次/d, 連續治療7 d, 共治療4個化療周期。

治療組在化療的同時加用通絡寧心湯治療, 中藥組方：黃芪50 g、太子參15 g、麥冬15 g、五味子10 g、炙甘草10 g、白術10 g、丹參30 g、赤芍12 g、郁金12 g、葛根30 g、遠志10 g、瓜蔞15 g, 200 ml/次, 2次/d, 連續治療2周, 共治療4個化療周期。通絡寧心湯由本院中藥房提供中藥飲片,經韓國DONG-WON自動煎藥機煎煮, 每劑分2袋真空包裝,200 ml/袋。

1.3 觀察指標 兩組患者化療前后均行12導聯心電圖, 觀察每個周期心電圖改變的類型；并行超聲心動圖檢查, 檢查指標包括：LVEF、E/A及LVEDD；檢測兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療后心電圖異常發生情況比較 化療后,治療組患者ST-T異常發生率為17.50%, QRS波群電壓降低發生率為22.50%, 心律失常發生率為22.50%, 均明顯低于對照組的65.00%、57.50%、47.50%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療后心電圖異常發生情況比較［n(%)］

2.2 兩組患者化療前后心功能各指標比較 化療前, 兩組患者的LVEF、LVEDD及E/A比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；化療后, 兩組患者的LVEF較化療前降低, LVEDD較化療前增大, 且治療組LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。化療后, 兩組患者的E/A較化療前有不同程度降低, 但治療組的E/A明顯大于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比較 化療前, 兩組患者的血清cTnT、NO、SOD及GMP-140水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；化療后, 兩組患者的血清cTnT及SOD水平較化療前均明顯升高, NO、GMP-140水平較化療前明顯降低, 且治療組血清cTnT升高幅度小于對照組, SOD水平升高幅度大于對照組, NO、GMP-140水平降低幅度均小于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表2 兩組患者化療前后心功能各指標比較( ±s)

表2 兩組患者化療前后心功能各指標比較( ±s)

注：與化療前比較, aP＜0.05；與對照組比較, bP＜0.05

對照組 40 65.32±4.24 59.42±4.78a 41.38±1.92 48.19±3.62a 1.20±0.22 1.06±0.17a治療組 40 65.72±4.27 62.37±4.82a b 41.35±2.56 42.79±2.24a b 1.23±0.19 1.19±0.18b t 0.420 2.748 0.059 8.023 0.653 3.321 P 0.675 0.007 0.953 0.000 0.516 0.001

表3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比較(±s)

表3 兩組患者化療前后血清cTnT、NO、SOD及CMP-140水平比較(±s)

注：與化療前比較, aP＜0.05；與對照組比較, bP＜0.05

對照組 40 0.06±0.04 0.19±0.08a79.42±13.2164.18±11.23a64.98±2.4268.45±3.67a28.69±9.2122.54±8.51a治療組 40 0.05±0.03 0.14±0.07a b80.39±12.8950.78±8.48a b65.28±3.7973.18±4.68a b29.35±8.7318.87±7.58a b t 1.265 2.975 0.332 6.022 0.422 5.030 0.329 2.037 P 0.210 0.004 0.740 0.000 0.674 0.000 0.743 0.045

3 討論

蒽環類藥物是一類重要的抗癌藥物, 具有抗癌譜廣、對乏氧細胞有效、臨床療效顯著等優點, 是多種化療方案的核心藥物［8］。目前, 蒽環類藥物所致心臟毒性的具體機制尚不十分清楚。蒽環類藥物所致心臟毒性可分為急性、慢性和遲發性心臟毒性三類。急性心臟毒性表現為心內傳導紊亂和心律失常, 極少數病例表現為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性表現為左心室功能障礙, 最終導致心衰。遲發性心臟毒性表現為心衰、心肌病和心律失常等［9］。

既往研究認為, 蒽環類藥物對心肌的損傷, 與其在體內形成大量自由基有關［10,11］。蒽環類藥物螯合鐵離子后, 觸發含蒽環類藥物-三價鐵復合物的自由基, 使氧分子變為超氧離子和過氧化氫, 可導致心肌細胞膜脂質過氧化和心肌線粒體DNA的損傷。同時, 蒽環類藥物還能減低NO的活力, 增加心肌酶釋放, 加重心肌膜的缺血。由于線粒體膜綁定的損害, 誘導凋亡, 提高線粒體細胞色素C釋放等因素, 最終導致心肌細胞缺血缺氧, 引起心衰的發生［12］。冠狀動脈血流量明顯減少, 循環阻力增大, 血液粘度增加, 血流動力學將發生變化。GMP-140是一種富含半胱胺酸高度糖化的整合蛋白質, 主要分布在靜止血小板α顆粒膜上, 當血小板活化時, GMP-140不僅表達在血小板膜上而且還分泌到血漿中。而與此同時, 心肌細胞外部5’-核苷酸酶的活性降低, 使氧自由基連鎖反應的最終產物丙二醛(MDA)含量和cTnT釋放均明顯增加。

超氧化物歧化酶SOD是體內主要的自由基清除劑, 能維持體內自由基的動態平衡。當血清及心肌組織MDA表達水平上升, SOD表達水平下降, 抗氧化系統及氧化系統失去平衡, 會導致氧化損傷［13］。目前預防蒽環類藥物心臟毒性的策略, 主要是限制蒽環類藥物的總劑量及同時應用心臟保護劑, 但其各自的不良反應限制了藥物的臨床使用。蒽環類藥物的心臟毒性臨床主要表現為乏力、胸悶、呼吸困難、心悸、心慌等, 屬中醫“心悸”、“胸痹”等范疇。對其病因病機各中醫經典有不同的記載。東漢張仲景認為胸陽不振、痰濁痹阻, 是其主要病機。我國中醫藥在治療蒽環類藥物所致心臟毒性方面有豐富的經驗積累, 以炙甘草湯加味減輕心臟毒性損害, 其有益心氣、振心陽、復血脈之作用［14,15］。生脈飲加減充分體現了中醫辨證論治、標本兼治的治療原則,減輕了阿霉素類藥物的心臟毒性［16］。本研究應用通絡寧心湯防治蒽環類藥物所致心臟毒性, 本方重用黃芪為君藥, 益氣升陽；太子參、麥冬、五味子、炙甘草益氣滋陰, 養心補肺；白術補氣健脾；赤芍、丹參活血通絡；郁金行氣、祛瘀、解郁；葛根升陽、益陰；瓜蔞、遠志滌痰寬胸、寧心安神。現代藥理研究表明, 黃芪的有效活性成分黃芪多糖,具有抗自由基損傷作用, 能有效保護心血管, 太子參含有糖類、苷類等, 可對抗膠原ADP誘導血小板聚集和釋放功能,改善血流, 預防血栓形成的作用, 有效改善慢性心衰, 五味子中的五味子乙素對心肌缺血再灌注有保護作用等［17］。本研究結果顯示, 化療后, 治療組患者ST-T異常發生率為17.50%QRS波群電壓降低發生率為22.50%, 心律失常發生率為22.50%, 均明顯低于對照組的65.00%、57.50%、47.50%,差異有統計學意義(P＜0.05)。化療后, 兩組患者的LVEF較化療前降低, LVEDD較化療前增大, 且治療組LVEF降低幅度和LVEDD增大幅度均小于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。化療后, 兩組患者的E/A較化療前有不同程度降低, 但治療組的E/A明顯大于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。化療后, 兩組患者的血清cTnT及SOD水平較化療前均明顯升高, NO、GMP-140水平較化療前明顯降低, 且治療組血清cTnT升高幅度小于對照組, SOD水平升高幅度大于對照組, NO、GMP-140水平降低幅度均小于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。由此表明, 通絡寧心湯可通過抗氧化應激, 調整體內超氧化物岐化酶水平, 有效清除體內的自由基和氧化物, 達到保護心肌作用, 與相關研究結果基本一致［18］。

綜上所述, 通絡寧心湯可減少氧自由基的產生, 降低脂質過氧化產物含量, 從而改善患者心功能, 緩解蒽環類藥物化療所致心臟毒性。