根除幽門螺桿菌對2型糖尿病患者血糖控制和機(jī)體微炎癥反應(yīng)的影響

徐晶，王曉峰

(南京市紅十字醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南京 210001)

目前全球所發(fā)生的死亡約有63%是非傳染性疾病(noncommunicable disease,NCD)所導(dǎo)致的，而糖尿病作為常見的慢性病，是當(dāng)前威脅全球人類健康的最重要的NCD之一。我國患病人群中，以2型糖尿病為主，占90.0%以上[1]。2型糖尿病患者是幽門螺桿菌 (helicobacter pylori，HP) 感染的高危人群，Meta分析顯示HP感染和2型糖尿病密切相關(guān)[2]。本文擬對無癥狀HP感染的2型糖尿病患者進(jìn)行根除HP治療，觀察根除HP對2型糖尿病患者血糖控制和機(jī)體微炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究進(jìn)行前獲南京市紅十字醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，均由患者本人對研究方案簽署知情同意書。選取2014年1月至2016年10月于南京市紅十字醫(yī)院診斷的5年病程及以上的近期血糖控制不佳的2型糖尿病患者383例，行C14呼氣試驗(yàn)進(jìn)行HP感染檢測，篩選出無癥狀HP患者，根據(jù)患者是否有根除HP意愿，分為三組：組一，無HP感染的2型糖尿病患者142例；組二，無癥狀HP感染未接受根除HP治療的2型糖尿病患者72例；組三，無癥狀HP感染并接受根除HP治療的2型糖尿病患者169例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病依據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HP診斷方法按照2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組廬山共識，采用C14呼氣試驗(yàn)進(jìn)行HP檢測。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)既往確診的胃潰瘍，十二指腸潰瘍，胃癌等胃部疾病病史；糖尿病慢性并發(fā)癥、近1個(gè)月發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒、高滲昏迷等病史；腫瘤，腦卒中，急性感染，外傷，免疫性疾病，嚴(yán)重的肝臟疾患，腎臟和心臟功能異常病史；服用雌激素、口服避孕藥、皮質(zhì)激素藥物，精神疾病，孕婦及哺乳期婦女。

1.4血糖控制與監(jiān)測按糖尿病標(biāo)準(zhǔn)熱卡進(jìn)行飲食控制，采取羅氏血糖儀(羅氏公司)進(jìn)行末梢血糖監(jiān)測，胰島素泵采用丹納Ⅱs泵型胰島素泵(韓國丹納公司)，胰島素選取諾和銳(諾和諾德公司)，根據(jù)病情對受試者應(yīng)用的胰島素劑量進(jìn)行初始設(shè)定。兩組均在治療開始時(shí)進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測，應(yīng)用CGMS監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行血糖監(jiān)測共計(jì)72 h。患者記錄進(jìn)食、體育運(yùn)動的種類和時(shí)間以及各種不適反應(yīng)，三餐前后和睡前讀數(shù)，然后每24 h下載一次數(shù)據(jù)，根據(jù)患者血糖調(diào)整胰島素泵。根據(jù)全天血糖情況進(jìn)行胰島素各階段的基礎(chǔ)量和餐前負(fù)荷量的調(diào)整。待血糖達(dá)標(biāo)后調(diào)整為諾和銳30每日2次皮下注射進(jìn)行后續(xù)治療。

1.5根除HP治療方案克拉霉素(揚(yáng)子江藥業(yè))0.5 g 口服，每日2次；阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥)1.0 g 口服，每日2次；蘭索拉唑(上海信宜藥廠)30 mg 口服每日1次，果膠鉍(山西振東安特生物制藥)200 mg，每日2次。四聯(lián)療法服用10 d。組三停藥1個(gè)月后復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)，將治療后仍為陽性的患者排除。

1.6血標(biāo)本收集和檢測所有患者在初始治療時(shí)、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)以及治療1個(gè)月后采靜脈血2 mL，-70 ℃冰箱冷凍待測，凍融次數(shù)<2次。觀察指標(biāo)主要包括血糖監(jiān)測指標(biāo)，包括：糖化血紅蛋白(HbA1c)，夜間低血糖事件，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，胰島素用量，血糖波動差異。檢測炎癥因子：超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模式評估法計(jì)算受試者應(yīng)用胰島素泵前、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)的胰島素抵抗指數(shù)。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

2 結(jié)果

2.1各組基本資料比較如表1所示。組一年齡范圍為32～81歲，組二年齡范圍為37～75歲，組三年齡范圍為41～78歲。三組年齡呈正態(tài)分布，其年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2各組治療前后體質(zhì)量指數(shù)和血糖指標(biāo)比較各受試組在治療前后體質(zhì)量指數(shù)存在下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對各受試組血糖監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，組二在血糖達(dá)標(biāo)時(shí)和治療1個(gè)月后的HbA1c水平顯著高于組三。見表2。

表1 各組受試者的基本資料

2.3各組治療前后血糖波動指標(biāo)比較組三發(fā)生夜間低血糖的次數(shù)明顯低于組二(P<0.05)。組二的血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間最長，治療中應(yīng)用胰島素的用量最多，且血糖波動值明顯高于其他兩組(P<0.05)。見表3。

表3 各組受試者治療前后血糖波動指標(biāo)

注:與其他兩組比較，aP<0.05；與組一比較，bP<0.05

2.4各組治療前后炎癥因子的水平變化比較各組治療前血漿Hs-CRP、IL-8、TNF-α的水平均顯著高于血糖達(dá)標(biāo)時(shí)和治療1個(gè)月后。組二血糖達(dá)標(biāo)時(shí)檢測Hs-CRP、TNF- α均顯著高于組一和組三。組二治療1個(gè)月后檢測血漿Hs-CRP、IL-8、TNF-α的水平均顯著高于組一和組三。見表4。

表4 各組治療前后炎癥因子的水平變化比較

注:與同組內(nèi)治療前比較，aP<0.05；與組二同時(shí)期相比較，bP<0.05

3 討論

對于新診斷的2型糖尿病患者，強(qiáng)化治療可以良好的控制血糖。在強(qiáng)化治療期間對血糖進(jìn)行監(jiān)測是指導(dǎo)和調(diào)整胰島素輸入劑量的重要依據(jù)。高血糖、低血糖與血糖波動大大增加了住院患者的死亡率、住院時(shí)間和住院費(fèi)用。前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明自動化實(shí)時(shí)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)可以準(zhǔn)確地測量每幾分鐘的血糖濃度，更能顯著改善血糖控制情況，提高治療效果、安全性，降低住院費(fèi)用[3]。胰島素泵的治療模擬生理性胰島素分泌，能夠更好的控制血糖[4]。在強(qiáng)化治療期間選擇胰島素泵進(jìn)行治療可以顯著改善血糖波動，并且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[5]。有研究顯示幽門螺桿菌感染與胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)生有關(guān)[6]，并可導(dǎo)致糖化血紅蛋白升高和胰島素分泌減少[7]。我國大型橫斷面研究提示幽門螺桿菌感染與中老年人群2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[8]。

表2 各組治療前后體質(zhì)量指數(shù)和血糖指標(biāo)的比較

注:與同組內(nèi)治療前比較，aP<0.05；與組二同時(shí)期比較，bP<0.05

糖尿病的發(fā)病與炎癥因子介導(dǎo)的慢性炎癥有關(guān)，2型糖尿病相關(guān)的炎癥因子主要涉及免疫炎癥反應(yīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎癥因子[9]，CRP的水平升高可顯著增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。在本研究中，我們觀察到根除HP治療可降低合并HP感染的2型糖尿病患者的血清CRP水平，提示根除HP治療可能有降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)顯示TNF-α與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，可以誘導(dǎo)胰島素抵抗的產(chǎn)生[11]，且有研究顯示結(jié)果Hp 陽性患者血漿CD4+T細(xì)胞和 IL-17水平明顯高[12]，CD4+T細(xì)胞可分泌TNF-α，因此，根除HP可有效降低TNF-α的水平，為我們的研究提供了理論支持。HP系革蘭陰性桿菌，可通過胃黏膜局部釋入內(nèi)毒素入血，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，使炎性因子增加，誘發(fā)和加重胰島素抵抗，加速糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)程,而IL-8可起起中性粒細(xì)胞趨化和脫顆粒，從而引起黏膜局療炎癥，導(dǎo)致消化性潰瘍的發(fā)生和發(fā)展[13]，IL-8 -251基因T/A單核苷酸多態(tài)性以及IL-8的表達(dá)可影響HP相關(guān)的萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌[14]，因此IL-8或可評價(jià)HP感染風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示：根除HP治療更有利于空腹血糖以及餐后2 h的血糖的控制。無癥狀HP感染而未行根除治療的2型糖尿病患者，其總體血糖控制水平與其他兩組相比較療效欠佳，夜間低血糖事件較多，血糖達(dá)標(biāo)所需的治療時(shí)間長于其他兩組，胰島素用量增多，血糖波動明顯。而進(jìn)行血漿超敏C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α監(jiān)測來評估機(jī)體微炎癥反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，控制血糖可有效降低2型糖尿病患者的炎癥因子的水平。進(jìn)行根除HP治療的2型糖尿病患者，其治療一月后的各項(xiàng)炎癥因子水平與對照組相比顯著降低，提示根除HP可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究與國外的一些研究得到了不同的結(jié)果，有研究表明根除HP治療對2型糖尿病患者血糖沒有影響[15-16]，這主要是由研究對象不同所導(dǎo)致，本研究選取的是應(yīng)用胰島素泵強(qiáng)化控制血糖治療，而國外研究則是以血糖穩(wěn)定的患者進(jìn)行隨訪而得到的結(jié)論。

綜上所述，我們的初步研究結(jié)果提示：應(yīng)用胰島素泵強(qiáng)化治療的同時(shí)根除HP治療對無癥狀HP感染的2型糖尿病患者血糖控制療效更佳，能夠降低糖尿病患者機(jī)體炎性因子的水平。