重組人尿激酶原聯合經皮冠狀動脈介入術對急性ST段抬高型心肌梗死患者近期預后的影響

楊廣龍， 周會霞， 楊波

(1.天門市第一人民醫院心內科，湖北 天門 431700；2.武漢大學人民醫院心內科，湖北 武漢 430060)

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是在心電圖上以ST段抬高為特征的心肌疾病，動脈斑塊破裂是其發病的病理基礎[1-2]。破裂的斑塊會進一步發展成微血栓，最終誘導形成血栓而堵塞冠狀動脈，引起心絞痛甚至心肌壞死，給患者的健康和安全造成極大威脅。經皮冠狀動脈介入術(PCI)是治療急性STEMI的主要手段，但是冠狀動脈血運重建并不意味著心肌再灌注能徹底恢復[3]。急性STEMI患者的責任血管常存在血栓負荷，血栓抽吸也難以將所有血栓完全清除，特別是一些介入性操作能夠導致局部形成微血栓，已經恢復的血流將微血栓向前移動，最終導致遠端微血管栓塞，從而加重心肌組織缺血性損傷。因此有學者推薦在行PCI術中給予靜脈溶栓治療[4-5]。重組人尿激酶原(rhPro-UK)屬于纖維蛋白選擇性溶栓劑，具有安全性高、冠狀動脈再通率高等優點，受到臨床的關注。本研究對急性STEMI患者PCI術前給予rhPro-UK，觀察對患者心功能及短期預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年5月至2015年9月天門市第一人民醫院心內科收治的90例急性STEMI患者作為研究對象。本研究經醫院倫理委員會批準，取得患者近親屬知情同意，并簽署知情同意書。納入標準：符合美國心臟病學會基金會/美國心臟病學會[6](ACCF/AHA)制定的STEMI診斷標準：患者入院時伴有持續性胸痛，STEMI發病至入院時間12～24 h，心電圖檢查顯示相鄰2個導聯ST段抬高≥1 mV，或出現新的完全性左束支傳導阻滯。入院后行冠狀動脈造影，責任血管血流分級(TIMI)評分0～Ⅰ級。排除標準：既往腦出血史或6個月內發生過缺血性腦卒中，近1個月內行外科手術或活動性出血，凝血功能異常、嚴重血小板減少癥，肝、腎功能不全，對任何一種治療藥物過敏者。

1.2藥品與儀器硫酸氫氯吡格雷片，每片75 mg，樂普藥業股份有限公司生產，生產批號130917；阿司匹林片，每片0.5 g，瑞陽制藥有限公司生產，生產批號130309；硝酸甘油，每支5 mg，廣州白云山明興制藥有限公司生產，生產批號140113；低分子肝素鈉，每支2 500 IU，江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司生產，生產批號130416；注射用尿激酶，每支5萬單位，山東北大高科華泰制藥有限公司生產，生產批號130318。Cobas8000 c701全自動生化分析儀，羅氏診斷產品(上海)有限公司生產。

1.3分組與治療方法90例患者按照隨機數字表法分為rhPro-UK+PCI組和PCI組，每組各45例。所有患者入院后均采用股動脈或橈動脈穿刺路徑，行冠狀動脈造影和PCI術；術前嚼服300 mg硫酸氫氯吡格雷片、300 mg阿司匹林片。待穿刺成功后，由鞘管內注射100 μg硝酸甘油、5 000 U低分子肝素，PCI術前再追加2 500～5 000 U低分子肝素。冠狀動脈造影參考Judkins法，多體位投射，觀察病變血管數量、梗死相關血管，選擇25幀/秒就冠狀動脈造影圖像。手術參考PCI標準方法，根據動脈解剖結構選擇合適的導絲、導管、球囊，按照目標血管正常直徑和長度選擇支架尺寸。rhPro-UK+PCI組在確認血栓存在較重負荷、且無復流現象后，即刻單次或反復多次向導管內注射尿激酶，然后進行血栓抽吸，尿激酶用量根據動脈造影血流情況，5～10萬單位/次，總劑量≤50萬U。PCI術后兩組患者每日皮下注射低分子肝素3 000～4 000 U，持續注射1周；每日口服300 mg阿司匹林片，1個月后改為100 mg·d-1，每日注射75 mg氯吡格雷，持續口服1年。

1.4觀察指標與評價標準

1.4.1觀察指標 分別于PCI術后即刻(0 h)、術后1、4、12、24、36、48 h檢測患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，于術后即刻(0 d)、術后1、3、5、7 d檢查患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。所有患者術后均進行30 d隨訪，觀察指標包括心電圖、心臟超聲，并記錄兩組患者30 d內主要心臟不良事件(MACE)。

1.4.2心肌灌注評價標準 所有患者于PCI術后即刻對心肌灌注進行評價，評價指標包括三部分：①TIMI評分[7]：0級：無超過閉塞處前向血流，Ⅰ級：存在微弱超過閉塞處前向血流，Ⅱ級：存在緩慢或延遲前向血流，但能將遠端血管床完全充盈；Ⅲ級：前向血流正常，完全充盈遠端血管床。②校正TIMI幀數計數(CTFC)：將造影劑進行血管的第一幀作為首幀，造影劑進入目標血管末端分支的第一幀作為末幀，CTFC=左前降支幀數/1.7。③PCI術后90 min，ST段回落>70%。

2 結果

2.1一般資料比較rhPro-UK+PCI組與PCI組性別、年齡、病史、病變血管、病變血管支數等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2兩組患者心肌灌注情況比較rhPro-UK+PCI組TIMI Ⅲ級比例顯著高于PCI組，術后90 min ST段回落>70%比例顯著高于PCI組，CTFC顯著低于PCI組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者心肌灌注情況比較

注：與PCI組比較，aP<0.05

2.3兩組患者圍術期CK-MB、hs-CRP水平比較

圍術期兩組患者CK-MB逐漸上升，至術后12 h達峰值，此后逐漸降低，兩組不同時間比較差異有統計學意義(F=10.246,P<0.001)；hs-CRP逐漸上升，至術后3 d達峰值，此后逐漸降低,兩組不同時間比較差異有統計學意義(F=14.017,P<0.001)。術后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI組CK-MB水平顯著低于PCI組,組間比較差異有統計學意義(F=11.094,P<0.001)，術后3、5 d rhPro-UK+PCI組hs-CRP 水平顯著低于PCI組，組間比較差異有統計學意義(F=17.136,P<0.001)。兩組CK-MB、hs-CRP的組間和不同時間點無交互作用(F=0.397,P=0.810；F=0.572,P=0.924)。見圖1。

注：A為圍手術期兩組患者血清CK-MB；B為圍手術期兩組患者hs-CRP變化，與PCI 組比較，aP<0.05

圖1兩組患者圍術期CK-MB、hs-CRP水平變化

2.4兩組患者心功能和MACE比較術后隨訪顯示，rhPro-UK+PCI組LVEF顯著高于PCI組，LVEDV、LVESV顯著低于PCI組(P<0.05)；兩組術后MACE主要有心肌梗死、心絞痛、心源性休克、心律失常、心力衰竭等，其中rhPro-UK+PCI組MACE發生率低于PCI組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者心功能和MACE比較

3 討論

不穩定的冠狀動斑塊一旦破裂，會形成血栓堵塞血管引起急性心肌梗死。PCI術是再通堵塞的冠狀動脈血管、恢復前向血流的有效措施。然而臨床上發現[8]約有30%患者術后血流TIMI分級依然為0～Ⅰ級，責任血管前向血流難以及時恢復。即使患者表現為血流TIMI Ⅱ級，但是前向血流無法充分恢復，導致心肌微循環灌注不良。何勝虎等[9]對280例行PCI術的心肌梗死患者臨床資料進行回顧性分析，結果證實心肌不良灌注是手術失敗和術后不良預后的主要危險因素。導致動脈斑塊破裂的因素較多，Mills等[10]證實植入支架及球囊擴張會刺激原發血栓發生破裂，形成的微血栓隨血流至血管末端，堵塞微循環血管。因此有效清除微血栓，對提高PCI術后預后具有重要意義。

rhPro-UK是尿激酶的前體物質，能夠激活血栓纖維表面的纖溶酶原，對游離的纖溶酶原無明顯活性，因此出血性風險較低，安全性高。趙蓓等[11]對91例STEMI患者PCI術后靜脈給予rhPro-UK溶栓治療，結果顯示術后2 h冠脈再通率為77.0%，且MACE發生率低，證實了rhPro-UK的療效及安全性。有國外報道稱[12]PCI術后冠脈注射小劑量鏈激酶，患者梗死面積顯著縮小，并能顯著改善患者近期左心室功能。本研究對上述治療方法進行了改進，在血栓抽吸前即單次或反復多次給予小劑量rhPro-UK，延長了藥物與血栓接觸的時間，從而更好的起到溶栓的作用。孫萬峰等[13]報道稱PCI術前進行尿激酶溶栓，當進行介入操作時，藥物與微血栓能夠隨著血流流入至動脈末端，使溶栓效果更徹底。另外反復多次給予rhPro-UK，能夠使責任血管遠端血栓維持于溶栓狀態，避免了微血栓在動脈遠端聚集而形成血栓。

本研究顯示rhPro-UK+PCI組TIMI Ⅲ級比例和術后90 min ST段回落>70%比例顯著高于PCI組，CTFC顯著低于PCI組，說明rhPro-UK能夠顯著改善STEMI患者PCI術后心肌灌注。hs-CRP是炎癥反應急性期的標志物，也是心血管不良事件的預測因子之一[14]。CK-MB主要反映心肌損傷程度，發生急性心肌梗死時，CK-MB會釋放入血，因此血清CK-MB檢測也用于心肌梗死發作后血栓溶解治療的監控。本研究顯示術后12、24、36、48 h rhPro-UK+PCI組CK-MB水平顯著低于PCI組，術后3、5 d rhPro-UK+PCI組hs-CRP 水平顯著低于PCI組，說明rhPro-UK能夠緩解患者術后急性炎癥活動度，保護受損心肌細胞，與霍宏健和張紅[15]報道結論一致。

本研究對患者近期(30d)心功能進行觀察，結果顯示rhPro-UK+PCI組LVEF顯著高于PCI組，LVEDV、LVESV顯著低于PCI組，提示rhPro-UK還能顯著改善患者術后心功能。竇曉語和徐輝[16]對心肌梗死患者PCI術后靜脈滴注rhPro-UK，結果顯示聯合組梗死相關血管再通率顯著高于對照組，術后6個月聯合組心功能顯著優于對照組。在MACE發生率方面，rhPro-UK+PCI組MACE發生率低于PCI組，進一步證實了rhPro-UK的安全性。

本研究的局限性：樣本量偏少，導致結果存在偏倚；隨訪時間較短，其遠期療效及安全性尚待進一步證實；并未選擇PCI術后即刻給予rhPro-UK進行比較，兩種給藥方法的優劣尚無法得出結論。

綜上所述，STEMI患者PCI術前冠脈內給予重組人尿激酶原能夠顯著提高患者心肌再灌注，改善心功能，并且具有較高的安全性。