預防性口服布洛芬對早產兒動脈導管未閉的臨床價值

張小玲

(西安高新醫院新生兒科，陜西 西安 710075)

動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產兒生后早期最重要的并發癥之一[1]。動脈導管是存在于主動脈和肺動脈間的重要血流通道，為胎兒期血液循環的重要組成部分[2]。如果在出生后動脈導管未及時閉合，導致導管內血流從左向右分流，從而導致一系列并發癥[1，3]。因對患有PDA的早產兒進行有效的治療是十分重要的。布洛芬為前列腺素合成酶抑制劑，能通過降低血液中血前列腺素水平，促使動脈導管閉合，但屬于說明書以外的用法，其療效及安全性尚存爭議[4-5]。本研究的目的是評價預防性口服布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取西安高新醫院新生兒科2013年3月至2015年3月收治的胎齡小于30周的153例PDA早產兒作為研究對象，采用隨機數字表法分為預防性治療組76例和常規治療組77例。納入標準：胎齡低于30周，出生后24 h內入院者，家長同意并簽字，并經醫院醫學倫理委員會批準。排除標準：合并室間隔缺損等其它先天性心臟病，合并有其它嚴重畸形，肺動脈高壓，血小板<50×109L-1，有癥狀性出血者，及導管依賴性先天性心臟病，兩組早產兒在性別、胎齡、出生體質量、血常規、腎功能、Apgar評分等一般情況方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示兩組具有可比性。

1.2方法預防性治療組于出生后24 h內口服布洛芬混懸液(美林，40 g·L-1，上海強生制藥有限公司，生產批號090305047)，首劑10 mg·kg-1，每間隔24 h后口服第二、三劑5 mg·kg-1布洛芬。常規治療組于出生后第3天行超聲檢查，對超聲證實存在PDA的患兒給予相同劑量的布洛芬口服。出生后24 h內、第3天、第7天分別行心臟超聲檢查，并抽外周血檢測腎功、血常規，監測有無不良反應等。

1.3觀察指標選取兩組早產兒出生后第3天及第7天動脈導管的關閉率、尿素氮、肌酐等指標以及少尿、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、重度腦室內出血等并發癥的發生率作為主要觀察指標。

2 結果

2.1兩組早產兒出生后第3天PDA關閉率及尿素氮和肌酐水平的比較預防性治療組在出生后第3天動脈導管關閉率均高于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)；預防性治療組在出生后第3天的尿素氮及肌酐水平與常規治療組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患兒出生后第7天PDA關閉率及尿素氮和肌酐水平比較預防性治療組在出生后第7天動脈導管關閉率均高于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)；預防性治療組在出生后第7天的尿素氮及肌酐水平與常規治療組相比，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組早產兒出生后第3天PDA關閉率及尿素氮和肌酐水平的比較

表2 兩組早產兒第7天PDA關閉率及尿素氮和肌酐水平的比較

2.3兩組早產兒不良反應發生情況的比較在近期并發癥，如腎功損害、少尿、NEC、重度腦室內出血發生率方面兩組相比差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組早產兒不良反應發生情況的比較/例(%)

3 討論

PDA是早產兒常見先心病，因其動脈導管壁發育不成熟，出生后不能很好的建立呼吸，低氧和前列腺素E分泌不足是其外在因素[6]，其中，前列腺素是導致PDA形成的關鍵性因素[7]。PDA可并發多種危及新生兒生命的疾病，所以應早期用藥能有效降低各種并發癥的發生。胎齡小于30周的早產兒如果出生后5 h動脈導管直徑大于1.6 mm，那么很有可能發生癥狀性PDA[8-10]，癥狀性PDA可能的并發癥有：腦室周圍白質軟化、顱內出血、早產兒視網膜病、NEC、支氣管肺發育不良[11]。這些并發癥均會影響早產兒的結局，而小早產兒早期容易發生呼吸窘迫綜合征，因為PDA的存在影響治療效果，尤其在肺表面活性物質治療，呼吸情況好轉后，肺動脈壓力下降而出現大量的左向右分流，導致心力衰竭及呼吸情況再次惡化，甚至不能脫離呼吸機，而影響遠期預后，常規治療組在3 d后完善心臟超聲，明確有PDA者才開始治療，但部分患兒因缺氧和酸中毒的因素而使治療效果差，甚至需要第二劑，甚至第三劑仍不能關閉時而需要手術治療，增加治療難度，增加經濟負擔，而且早期治療可減少體循環低灌注后的不良后果和肺水腫，因此早期預防性治療更具有現實意義，預防性治療組在出生后第3天動脈導管關閉率均高于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)，結果證實了布洛芬治療PDA具有較好的療效，能夠提高動脈導管的閉合率。考慮和布洛芬的早期使用有關，因為動脈導管血管平滑肌在出生后12～24 h后可收縮，動脈導管的開放在早期對前列腺素的依賴性更強，具有較強的敏感性，布洛芬的早期使用抑制前列腺素的生成，從而能夠很好的減少動脈導管的開放，使其關閉率增加。而且隨著出生后肝臟細胞色素酶P450的成熟，肝臟對藥物的清除作用增強，藥物半衰期銳減，所以早期用藥藥效持續時間久，代謝慢，效果好，與以往研究報道相一致[12]。

布洛芬與吲哚美辛均為非甾體抗炎藥，為環氧化酶抑制劑，可抑制花生四烯酸代謝成前列腺素，從而抑制前列腺素的擴血管作用，布洛芬胃腸道不良反應較輕，耐受性好。吲哚美辛能夠導致腦、腎、腸等重要臟器血流灌注的減少，其應用的安全性尚存爭議。我們研究發現，預防性治療組在出生后第3天及出生后第7天的尿素氮及肌酐水平與常規治療組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，說明布洛芬治療PDA不會增加新生兒腎功能的損害，安全性較高。在近期并發癥方面，我們發現兩組在少尿、NEC、重度腦室內出血發生率方面兩組相比差異無統計學意義(P>0.05)，表明預防性口服布洛芬并不會增加嚴重的近期并發癥的發生，這與國內外很多學者的研究相符[12-15]。再者預防組出現不良反應和早產兒本身臟器發育不成熟及早期嚴重并發癥有關，不一定就是布洛芬的不良反應，而且隨著呼吸循環情況的改善以上不良反應是可逆的，因此短期內預防性應用布洛芬是安全有效的，與文獻報道一致[16]。也有學者認為早產兒PDA40%可自然閉合，不需要干預，預防性治療對遠期預后無影響，而且近期可能使NEC發生率增加[16-17]，所以目前布洛芬能否預防早產兒PDA仍存在爭議。

綜上所述，預防性口服布洛芬能夠有效關閉早產兒動脈導管，不增加近期不良反應發生率，但是對于藥物治療的遠期影響還需跟蹤隨訪。