復方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎療效及對血脂、MMP-13及TIMP-1的影響

汪 洋

(解放軍第252醫院,河北 保定 071000)

非酒精性脂肪性肝炎是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關，并以肝實質細胞脂肪變性和脂肪蓄積為主要特征的代謝應激性肝臟損傷。本病按照病程發展可分為非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相關肝纖維化和肝硬化，非酒精性脂肪性肝炎是其中重要的中間環節，本階段若給予正確及時的診療，可有效預防或延緩肝纖維化和肝硬化的發生，但若失治誤治，則預后大多不良，部分患者甚至并發肝衰竭，嚴重威脅其生命安全[1-2]。目前，西醫尚無治療非酒精性脂肪性肝炎的特效藥物，基本藥物主要包括降脂藥、保肝降酶藥、胰島素抵抗改善藥等，但均存在療效不明顯和毒副作用嚴重等弊端[3]。中醫治療非酒精性脂肪性肝炎存在獨特的優勢，其注重整體治療，毒副作用少，配合西醫治療可提高療效和患者治療依從性。2014年1月—2017年2月，筆者觀察了復方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎療效對肝功能、肝纖維化及血脂指標和血清基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)、抑制因子(TIMP-1)的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時期收治的非酒精性脂肪性肝炎患者64例，西醫診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]中擬定標準。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對痰濕阻滯、瘀血阻絡證的規定[5]，主癥：肋脅脹痛或刺痛，身體困頓，倦怠乏力，口唇色暗；次癥：痰多欲嘔，體型肥胖，腹脹，氣短，胸悶，大便稀溏；舌脈：舌質暗，舌邊或舌尖有瘀斑或瘀點，舌邊有齒痕，舌苔厚白，脈滑或弦澀。患者年齡18～70歲，近3個月未服用嚴重影響肝腎功能的藥物，肝/脾CT比值<1，近1個月未參加過其他臨床試驗，均知情同意參與本次研究，并簽署知情同意書。排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等原因導致的脂肪肝者，合并心、腦、腎、肺等嚴重的原發性疾病者，合并乙型和丙型病毒性肝炎、肝硬化及原發性肝癌者，妊娠待產者，精神病患者。將患者隨機分為2組：觀察組32例，男23例，女9例；年齡 23～65(35.5±4.3)歲；病程 1～3(2.2±0.5)年。對照組32例，男21例，女11例；年齡 21～67(37.3±4.5)歲；病程 1～3(2.3±0.7)年。2組性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 2組均給予控制飲食、嚴禁飲酒、適量運動及減輕體質量等基礎治療。對照組在以上治療基礎上給予枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊(北京韓美藥品有限公司，國藥準字S20030087，規格：250 mg×30粒) 口服，500 mg/次，3次/d，連續治療3個月。觀察組在對照組治療基礎上加服自擬復方熊膽粉顆粒，主要成分為熊膽、茵陳、白術、澤瀉、山楂、北柴胡、甘草，按一定比例配伍，由本院制劑室分別打成細粉，過60 目篩，裝袋，每袋25 g，1袋/次，3次/d，飯前溫開水沖服, 連續治療3個月。

1.3觀察指標 ①實驗室指標檢測：分別取患者治療前后晨起空腹靜脈血，采用全自動生化儀檢測肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平和血脂指標總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平，使用放免法檢測肝纖維指標Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層黏連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)水平，使用ELISA 法檢測血清MMP-13和TIMP-1水平。② 綜合療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定療效標準。治愈:治療后臨床癥狀和體征均消失，B 超提示肝臟基本恢復正常，肝功能指標恢復正常，血清TG 下降40%以上，TC 下降20%以上；顯效:治療后臨床癥狀和體征基本消退，B 超提示肝臟病情分級下降2級，肝功能指標基本恢復正常，血清TG 下降 20%～40%，TC 下降 10%～20%；有效:治療后臨床癥狀和體征明顯好轉，B 超提示肝臟病情分級下降1級，肝功能指標基本恢復正常，血清TG下降20%～40%，TC下降10%～20%；無效:治療后臨床癥狀和體征未得到任何改善，上述各項檢測指標未達到以上標準。治愈+顯效+有效=總有效。

2 結 果

2.12組治療前后肝功能指標比較 治療后2組血清ALT和AST水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組ALT和AST水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后肝功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后肝纖維化指標比較 治療后2組血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組PCⅢ、CⅣ、LN、HA水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后肝纖維化指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血脂水平比較 治療后2組HDL-C水平均明顯升高(P均<0.05)，TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組血脂水平指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后血清MMP-13和TIMP-1水平比較 治療后，2組血清MMP-13和TIMP-1水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組MMP-13和TIMP-1水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血脂水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后血清MMP-13和TIMP-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組綜合療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組綜合療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

非酒精性脂肪性肝炎起病隱匿，患者癥狀表現及肝功能受損程度不一，是臨床隱源性肝硬化的重要病因之一，也是導致肝衰竭甚至肝癌的重要原因[6]。流行病學統計表明，非酒精性脂肪肝炎國外發病率為17%～25%，我國部分地區的發病率高達30%，其中30%～40%的患者合并進展性肝纖維化，10%～15%的患者并發肝硬化[7]，3%的患者進展至最終的肝衰竭[8]。非酒精性脂肪性肝炎的病理機制較為復雜，其具體發病機制目前尚不明確。病理學研究表明，非酒精性脂肪肝患者多伴有脂代謝紊亂，導致肝細胞攝取過量游離脂肪酸(FFA)，FFA具有較強的細胞毒性，不僅能夠損傷肝細胞膜，還能夠使三酰甘油等脂質在肝細胞內大量合成與堆積，導致肝細胞發生變性、壞死，誘發肝纖維化的發生[9]。馮高飛等[10]研究發現，非酒精性脂肪性肝炎患者均伴有不同程度的肝纖維化，并認為肝纖維化程度與疾病進展為肝硬化及肝癌存在正相關。在血清肝纖維化四項中，PCⅢ水平可反映出肝纖維合成狀況和炎癥反應程度，其與肝纖維化病變程度密切相關；HA、LN、CⅣ是細胞基底膜的主要成分，均能夠靈敏地反映出纖維化程度，因而也是臨床常用的評估肝纖維化的早期標志之一。李紫瓊等[11]研究發現，正常人機體內MMPs 和TIMPs 水平大致處于一種平衡狀態中，當二者比例失調時，可導致膠原纖維積累，是誘發肝纖維化形成的重要因素。

中醫將非酒精性脂肪性肝炎歸屬為“肝癖(痞)”范疇，認為患者飲食不節，情志失暢，起居無常，久而引發肝失疏泄，脾失健運，痰濁內蘊，濕邪內盛，氣機阻滯，血行瘀滯，加上久病腎精虧損，肝、腎、脾三臟功能失調，濕、熱、痰、瘀互結于肝，終成此病。故本病病位雖在肝，但與肝、腎、脾關系密切，氣滯、痰濕、血瘀為其病理產物，治療當以清肝瀉火、泄濁化痰、利濕祛瘀為法。本研究所用復方熊膽粉方中以熊膽為君藥，具有清肝利膽、清熱解毒之功。茵陳、澤瀉共為臣藥，其中茵陳解毒、利濕、退黃；澤瀉滲濕、利水、消痰。白術、山楂、北柴胡共為佐藥，其中白術健脾補氣、燥濕利水；山楂化積消食、行氣祛瘀；北柴胡疏肝解郁。甘草調和諸藥為使。全方配伍，共奏清肝瀉火、泄濁化痰、利濕祛瘀之功。現代藥理學研究表明，熊膽對由D-氨基半乳糖、四氯化碳等化學物質誘導的急慢性肝損傷具有明顯的保護作用[12]；茵陳能有效保護肝細胞膜的完整性，可預防肝細胞壞死，改善肝臟微循環，增強肝臟解毒功能，并具有促進膽汁分泌和擴張膽管括約肌等利膽作用[13]；白術中的親脂性天然產物具有顯著降脂和保肝作用[14]；澤瀉中的卵磷脂和膽堿類物質均具有一定的抗脂肪肝作用，澤瀉水提取物和醇提取物均能夠顯著降低高血脂癥小鼠模型的血脂水平[15]；山楂能夠有效降低高脂飼料所致SD大鼠肝組織內總膽固醇和丙二醛水平，減輕脂肪酸對肝細胞的毒性作用，降低ALT和AST水平，從而達到保肝和調節血脂的作用[16]；北柴胡皂苷具有抑制肝損傷、降低轉氨酶活性、預防脂肪肝和纖維增生及促進肝細胞再生的作用[17]；甘草能夠有效抑制乙肝病毒細胞表面的抗原感染，對肝細胞具有保護作用[18]。

本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率顯著高于對照組，ALT、AST、PCⅢ、CⅣ、LN、HA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、MMP-13及TIMP-1改善情況均顯著優于對照組。提示復方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯活菌膠囊能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能，控制肝纖維化進程,調節脂代謝紊亂,且療效較單純西醫治療更好,值得臨床推廣應用。