八例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床特征分析

楊揆，鄭龍，王明明，吳運福，宋立強

甲型流感病毒感染是臨床上最常見的人類呼吸道病毒性疾病，曾引起多次世界性大流行。因甲型流感病毒具有很強的嗜肺性，因此甲型流感病毒感染常導致病毒性肺炎，且病情進展迅速、病死率較高。2009年，新型甲型H1N1流感病毒在全球范圍內蔓延，2017年冬至2018年初，我國多地出乎意料地出現新型甲型H1N1流感暴發且并發病毒性肺炎患者數量眾多，部分患者因病毒性肺炎而死亡。分析、總結甲型H1N1流感病毒性肺炎的臨床特征對該病的臨床防治工作具有一定指導意義。本研究回顧性分析了8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的臨床特征，旨在為臨床早期識別及救治甲型H1N1流感病毒性肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月—2018年3月空軍軍醫大學西京醫院呼吸重癥監護室（RICU）收治的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者8例，均符合《流行性感冒診療方案（2018年版）》［1］中的危重癥甲型H1N1流感診斷標準，并經咽拭子及支氣管肺泡灌洗液（BALF）病毒核酸反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）確診為甲型H1N1流感病毒性肺炎，確診甲型H1N1病毒性肺炎時距流感起病時間4～7 d（中位數5.5 d），其中5例符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［2］中的重癥肺炎診斷標準。8例患者中男3例，女5例；年齡38～73歲，中位年齡56歲，＞60歲者4例；起病至收入RICU時間7～18 d（中位數10 d）；合并癥：糖尿病1例，高血壓1例，慢性阻塞性肺疾病1例，同時存在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病1例；7例來自陜西省，1例來自甘肅省。

1.2 方法 回顧性分析8例患者臨床癥狀及體征、實驗室檢查指標、胸部CT檢查結果、治療及臨床轉歸。

2 結果

2.1 臨床癥狀及體征 8例患者均有發熱、咳嗽，其中輕度發熱1例、中度發熱2例、重度發熱5例；全身疲乏7例；氣促7例，其中5例在發病第1天即有氣促，余2例分別在發病第3天、第4天出現氣促；咳痰、寒戰5例；雙肺下部聞及細濕啰音4例；咽痛2例；肺部聞及哮鳴音2例；胸痛1例。8例患者呼吸頻率為18～26次/min（中位數21次/min）。

2.2 實驗室檢查指標 8例患者中性粒細胞分數（NEUT%）、降鈣素原（PCT）均升高，淋巴細胞計數均降低，淋巴細胞計數（LYM）降低7例，乳酸脫氫酶（LDH）升高6例，淋巴細胞計數降低5例，外周血白細胞計數（WBC）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、Th/Tr細胞比例升高4例，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌紅蛋白（Mb）升高3例，血小板計數（PLT）輕度升高2例，肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I（TnI）升高2例，肌酐（Cr）升高1例，詳見表1。BALF培養結果：近平滑假絲酵母菌1例，煙曲霉菌1例。

表1 8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者實驗室檢查指標檢測結果Table 1 Laboratory examination results of the 8 patients with influenza A（H1N1）viral pneumonia

2.3 胸部CT檢查結果 7例患者發現雙肺多發磨玻璃樣或線狀、網狀等間質性陰影，1例患者發現右肺中、下葉實變影并伴有磨玻璃影，1例患者發現雙側胸腔積液。

2.4 治療 8例患者院內外主要治療方案包括防治感染、抗病毒治療、呼吸機輔助呼吸、糖皮質激素治療、抗真菌治療等。

2.4.1 防治感染 8例患者院外即開始靜脈應用廣譜抗菌藥物，主要為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（德國拜耳公司生產，注冊批號：BXHXEZ4）。

2.4.2 抗病毒治療 6例患者口服奧司他韋（宜昌長江藥業有限公司生產，生產批號：0221308007）75 mg/次，2次/d，其中3例院外已開始服用；2例患者口服奧司他韋150 mg/次，2次/d，其中1例重癥肺炎患者治療第15天效果不佳，改用帕拉米韋注射液，5 d后仍發熱，肺部炎癥及呼吸衰竭癥狀進行性加重，遂放棄治療。8例患者于發病后3～19 d（中位數11.5 d）開始使用奧司他韋。

2.4.3 糖皮質激素治療 5例患者院外即開始使用糖皮質激素治療，其中3例重癥肺炎患者院外給予甲潑尼龍40～80 mg/d靜脈滴注，治療時間分別為5、6、11 d。

2.4.4 呼吸機輔助呼吸 1例重癥肺炎患者采用無創呼吸機輔助呼吸，1例重癥肺炎患者采用經口氣管插管機械通氣輔助呼吸。

2.4.5 抗真菌治療 1例患者入院后考慮合并肺曲霉菌感染，給予伏立康唑（美國輝瑞公司生產，注冊證號：Z525601）靜脈滴注，200 mg/次，2次/d，共治療19 d。

2.5 臨床轉歸 8例患者確診至胸部CT檢查結果開始改善時間為6～14 d（中位數12.5 d）；院內外總住院時間為10～30 d（中位數18.5 d）。6例患者經治療后病情好轉，發熱持續時間為5～14 d（中位數8.5 d）； 1例患者經治療后癥狀和氧合狀態未改善而自動出院；1例患者經治療后癥狀進行性加重而轉回當地治療。

3 討論

全球及全國流感監測結果顯示，2017年入冬以來流感樣患者就診比例及流感病毒檢測陽性率均高于過去3年同期水平，流感活動強度高于往年，主要病原體是甲型H1N1、H3N2和乙型流感［1］。有研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發病年齡與社區獲得性肺炎患者相比較小，因此對于甲型流感暴發期間年齡≤65歲的肺炎患者應優先考慮流感相關肺炎［3］。本組8例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者中位年齡為56歲，＞65歲者有3例。

流感病毒感染可導致呼吸道上皮、氣道黏膜損傷，為致病微生物的黏附和增殖創造了條件，易進展為肺炎甚至呼吸衰竭等。羅宏等［4］通過回顧性分析2009年新型甲型H1N1流感患者臨床特點發現，肺臟受累最常見。本組8例患者均有發熱、咳嗽等初期流感樣癥狀，但未能及時發現甲型流感病毒感染，因此經胸部CT檢查確診甲型H1N1病毒性肺炎時距流感起病時間為4～7 d（中位數5.5 d），此時再規范使用抗病毒治療已不能有效遏制全身及肺部癥狀急速惡化。本組8例患者中1例合并糖尿病，1例合并高血壓，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例同時存在糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病，但由于樣本量過小，因此不能說明何種疾病患者更易罹患甲型H1N1流感病毒性肺炎。值得指出的是，本組中1例合并慢性阻塞性肺疾病的老年患者（70歲）平時肺功能較差、自主咳痰能力不足，因重癥肺炎行經口氣管插管機械通氣，后經多次痰培養發現非耐藥鮑曼不動桿菌，但鑒于BALF反復檢出甲型H1N1流感病毒核酸陽性，因此不能完全排除抗病毒治療效果不佳，提示存在慢性阻塞性肺疾病的老年患者是甲型H1N1流感人群，應注意早期做好疫苗或藥物預防工作［1］。

甲型H1N1流感病毒性肺炎屬間質性肺炎，早期胸部CT檢查結果主要表現為磨玻璃影，隨病程進展會出現胸膜下網格狀改變等，高分辨率CT檢查有助于早期診斷甲型H1N1流感病毒性肺炎。本組8例患者7例胸部CT檢查結果發現雙肺多發磨玻璃樣或線狀、網狀等間質性陰影（多累及雙肺中下肺野、胸膜下，亦可為單側肺下野），1例發現右肺中、下葉實變影并伴有磨玻璃影，1例發現雙側胸腔積液，與既往文獻報道一致［5］。

本組8例患者NEUT%、PCT均升高， 4例外周血WBC升高，提示可能存在病毒性感染，但不能排除院外細菌或真菌感染；7例LYM降低，提示免疫功能受抑制。淋巴細胞屬輔助性T淋巴細胞，淋巴細胞屬殺傷性T淋巴細胞，二者在抗機體病原體感染方面發揮著重要作用，檢測淋巴細胞亞群有助于診斷病毒感染、了解機體免疫功能［6］。本組8例患者CD4+淋巴細胞計數均降低，5例淋巴細胞計數降低，提示甲型H1N1流感病毒性肺炎免疫功能低下。

國內研究表明，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者發病時間＞48 h甚至達5 d者采用抗病毒治療仍可以降低其病死率［7］，本組8例患者于發病后3～19 d（中位數11.5 d）開始使用奧司他韋進行抗病毒治療，但2例重癥肺炎患者病情最終未見好轉，后雖行機械通氣治療但低氧血癥未見明顯改善，分析其原因可能與患者并發急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并導致氣體彌散障礙有關［8］。

對于糖皮質激素治療，鑒于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者普遍存在免疫功能低下，因此應慎用甚至禁用糖皮質激素等免疫抑制劑［9-12］，而考慮采用糖皮質激素治療的主要理論依據包括以下幾個方面：（1）糖皮質激素能有效抑制細胞因子的“瀑布樣”釋放，有利于減輕肺損傷［13］；（2）重癥病毒性肺炎常存在高熱、呼吸急促、血氧飽和度下降、病情持續進展且并發癥發生風險及死亡風險較高，糖皮質激素可通過抑制“炎性因子風暴”而穩定及控制重癥病毒性肺炎患者病情［13］；（3）糖皮質激素能較好地控制重癥社區獲得性肺炎患者的炎癥，有利于降低治療失敗率，縮短病情達到臨床穩定的時間［14］。也有研究指出，高劑量糖皮質激素可導致病毒性肺炎患者外周血、、細胞分數降低，進而造成免疫功能低下、繼發性感染發生風險升高等［15］，分析其原因可能與糖皮質激素對巨噬細胞、粒細胞等機體主要免疫反應細胞具有一定抑制作用有關［16］。值得注意的是，本組8例患者BALF培養結果發現近平滑假絲酵母菌1例，煙曲霉菌1例，分析其原因可能與院外即開始使用廣譜抗菌藥物及糖皮質激素有關。因此，對于甲型H1N1流感病毒性肺炎患者，如發現肺部有明顯滲出性病變且病灶進展迅速，或并發呼吸衰竭，則可考慮早期、短時間使用中小劑量糖皮質激素，且要充分結合患者具體情況并考慮其近、遠期不良反應，而甲型H1N1流感病毒性肺炎吸收消散期，適量應用糖皮質激素可能會減少肺纖維化的形成［17］。

綜上所述，甲型H1N1流感病毒性肺炎具有起病急、進展快、免疫功能低下、預后較差等特點，早期正確診斷、準確評估肺部病灶并及時合理地采用藥物干預有利于阻止甲型H1N1流感進展為病毒性肺炎、控制病毒性肺炎進展、減少繼發感染；但本研究樣本量較小且資料、數據尚不夠詳盡、具體，仍需進一步收集相關病例以更好地總結出甲型H1N1流感病毒性肺炎的臨床特征、規范其早期診治。