守護人類生命的“核心”X
——記生殖醫學國家重點實驗室

生殖醫學國家重點實驗室的前身為江蘇省生殖醫學實驗室，是1996年經江蘇省教育廳審批立項，依托于南京醫科大學于1997年開始籌建的。經過多年的建設，邊研究、邊開放，相繼于2003年、2005年、2008年入選成為科技部和江蘇省共建的國家重點實驗室培育點、江蘇省國家重點實驗室培育建設點和國家人口和計劃生育委員會生殖醫學重點實驗室。2011年3月被科技部批準立項籌建國家重點實驗室，2013年順利通過科技部組織的驗收。

明確定位創新行

生殖健康是在20紀80年代末才提出的概念，由于關系到人口質量、人類素質以及家庭的和諧幸福，而日益受到重視。1994年9月聯合國開羅國際人口與發展大會公布了“生殖健康是人類生命的核心”的新科學論斷，震撼全球。墨爾本女性健康研究中心生殖健康專家莫督拉博士在其提交的世界衛生組織研究報告中指出：“生育問題并不代表生殖健康問題，生殖健康直接影響了人的整體健康和衰老。”

生殖醫學國家重點實驗室大型儀器管理平臺

生殖醫學國家重點實驗室自成立起始終立足于人類生殖健康這一主題，開展了基礎、臨床和預防三位一體的生殖醫學研究,從分子、細胞、個體和人群水平深入探討配子發生的調控機制及其與人類生殖相關疾病的密切關系。成為國家重點實驗室以后，針對我國生殖健康領域的國家重大需求，以“性腺功能與相關疾病”為主線，圍繞配子發生和性激素生成這兩個性腺的核心功能開展研究，遵循“從臨床提出問題——到基礎尋找答案——指導臨床應用”的轉化醫學新思路，設置既相對獨立又互為補充的四個主要研究方向。分別是：配子發生的分子機制，環境與遺傳因素對配子發生的影響，不孕不育診治與出生缺陷防范，生殖內分泌激素與相關疾病。

目前，實驗室主任由胡志斌教授擔任，學術委員會主任由清華大學孟安明院士擔任，副主任由中科院動物所周琪院士、清華大學程京院士及北京大學喬杰院士擔任。實驗室現有固定人員86名，其中教授（含主任醫師）50名，副教授（含高級實驗師）16名。實驗室人才培養和隊伍建設成績顯著，擁有中國工程院院士1人，教育部長江學者獎勵計劃特聘教授3人、青年學者1人，國家杰出青年基金獲得者7人，優秀青年科學基金獲得者5人，原“973”及重點研發專項首席8人，5人入選國家級新世紀百千萬人才工程。目前實驗室擁有1個國家自然科學基金創新團隊、1個教育部長江學者創新團隊、3個江蘇省“創新團隊計劃”引進團隊。

自2011年以來，實驗室承擔國家級及省部級科研項目共245項，實到經費約1.69億元，其中包括原國家“973”計劃項目30項，主持國家自然科學基金杰青、優青、重大、重點和面上項目129項，國際合作項目6項，省部委項目73項。實驗室共獲得國家級獎勵4項，省部委級獎勵12項；獲得國家專利31項；在國內外重要學術刊物上發表學術論文近600篇，其中在Cell、Nature、Nature Genetics、PNAS等SCI源刊物上發表論文500多篇，發表論文的總被引次數已達5000余次。

如今，實驗室現有面積13000平方米，1500平方米的標本資源庫和9900平方米的臨床生殖診療中心。依托實驗室管理的醫藥實驗動物基地2萬平方米，擁有符合國家標準的SPF級屏障大小鼠飼養環境，以及動物影像學、行為學等一系列先進的實驗動物分析儀器設備。依托以上條件，實驗室建立了完善的細胞生物學平臺（包括SIM）、高通量測序平臺、高通量蛋白質組平臺、高性能計算平臺、模式動物基因敲除平臺、輔助生殖技術平臺、出生隊列資源庫等，為開展高水平的研究工作提供了強有力的支撐。

經過多年的建設，實驗室已形成了具備人才梯隊、研究平臺及運行經驗的科研實體，產出了一系列重大科技創新成果，成為了組織生殖醫學前沿研究、聚集和培養優秀科學家、開展學術交流、促進臨床轉化的重要基地。

攻堅克難結碩果

多年來，生殖醫學國家重點實驗室緊密結合配子發生的分子機制和環境與遺傳因素對配子發生的影響兩個研究方向，對臨床不孕不育的病理機制進行了深入探討，并取得了豐碩的成果。

2018年5月21日，美國科學院院報（PNAS）在線發表了南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室的最新研究成果，揭示MTOR信號介導的卵與卵泡體細胞之間的對話對顆粒細胞命運和卵子質量起重要的決定作用。

眾所周知，卵子質量下降、卵巢早衰以及雌激素水平不足是導致女性不孕和內分泌紊亂等疾病的元兇，而其成因異常復雜至今尚不十分清楚。除了患者自身的遺傳因素之外，還受到營養代謝與應激壓力等環境因素的影響。

實驗室長期致力于卵子和雌激素源頭細胞—卵泡卵母細胞和顆粒細胞的發育研究，該研究聚焦于能夠感應細胞內外包括營養與應激等在內的多種因素的重要的代謝調控通路——MTOR信號通路，探討卵及顆粒細胞如何相互協調進而整合來自于其自身以及卵泡微環境中的多種復雜因素調控其發育。研究發現，雖然各發育時期卵內的MTOR通路為維持雌鼠育性所必需，但其作用機制卻因卵母細胞發育時期不同而呈現驚奇的差異。處于最早發育時期的原始卵泡內的卵母細胞，并非如過去所報道的那樣處于靜息的“休眠”狀態；相反，該期卵內存在依賴于MTOR通路的活躍的反應活動。該期卵內MTOR通路缺失導致卵母細胞內DNA損傷，卵泡發育缺陷并出現卵巢早衰，顆粒細胞逆分化為雄性睪丸支持細胞樣的細胞。而生長期卵泡卵母細胞內的MTOR通路缺失卻沒有呈現這些異常表型，只是導致卵的減數分裂缺陷，以及卵子受精及支持早期胚胎發育潛能降低。另外，原始卵泡卵母細胞內的MTOR通路的缺失并不像之前文獻所推測的那樣影響原始卵泡的激活。

該研究前期發表在Journal of Cell Science的相關成果為深入研究卵泡微環境因素，特別是卵母細胞—顆粒細胞交互作用控制卵泡發育及卵母細胞成熟的分子機制提供了新思路，為臨床探討雌性不孕及卵巢功能不足（POI）等疾病的發病機理提供了有用的遺傳學小鼠模型。

在這之前，實驗室發現了卵母細胞中Stella蛋白在介導母源肥胖對胚胎表型影響過程中的分子途徑，并在Nature Genetics雜志上發表了題為“Embryonic defects induced by maternal obesity in mice derive from Stella insufficiency in oocytes”的研究論文。

肥胖是全球重要的健康問題。人群中女性肥胖與早期妊娠失敗以及出生缺陷等密切相關，但母親肥胖是如何影響胚胎發育和子代健康的分子機制尚缺乏足夠的認識。該研究首先利用高脂飼養（HFD）的雌性肥胖小鼠模型，證實母源肥胖導致了胚胎發育遲緩與阻滯；并通過組學比較分析了正常和肥胖小鼠卵母細胞中蛋白表達差異，發現HFD小鼠卵子中Stella蛋白含量顯著減少。在此基礎上，進一步揭示了HFD合子表觀不對稱性的建立出現了異常，表現為母源5mC水平下降及DNA損傷增加。在HFD小鼠卵母細胞中過表達Stella不僅能夠部分阻斷受精卵中的DNA甲基化異常，而且還改善了母源肥胖相關的胚胎發育缺陷。該研究對于揭示母源營養影響早期胚胎及后代發育的分子機制提供了新的基礎理論，具有重要的科學意義和潛在的應用價值。該研究工作得到了南京醫科大學沙家豪教授和郭雪江教授的大力支持。該課題得到了原國家“973”計劃、國家重點研發項目以及國家自然科學基金項目的資助。

2018年10月，實驗室在卵子質量研究領域又取得新突破。在繼2012年首次發現并命名了能夠同時調控哺乳動物卵母細胞成熟及遺傳信息穩定傳遞的全新基因——MARF1(2012 Science; PNAS)后,經過6年的努力，實驗室與復旦大學合作，解析了小鼠MARF1蛋白關鍵結構域的晶體結構，并首次揭示了其作為核酸酶在成熟之前的卵母細胞內行使著雕刻藝術家的責任——特異降解冗余的核酸打造完美無瑕的母源mRNA庫，為產生一枚優質的卵子而默默奉獻。該發現于10月18日在美國科學院院報(PNAS)正式在線刊登。

生殖健康不但關乎家庭的幸福指數還事關國民生計，立足我國生殖健康領域的實際情況，實驗室將繼續志存高遠、求真務實、大膽創新，用科研守護國民健康的“核心”。