白芍總苷聯合甲氨蝶呤、羥氯喹維持性治療類風濕關節炎療效評價

鄭紅霞 汪 衛 王 圳 陶筱娟 于健寧 張 雯 劉林昌 鄭敏威

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，以滑膜炎為特征的慢性破壞性關節炎，致殘率高，因此，達標治療從而獲得疾病緩解或處于低疾病活動度，減慢疾病的演變非常重要[1]。筆者使用白芍總苷聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA，評價該聯合方案在維持RA疾病緩解方面是否存在優勢，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2015年4月—2016年4月杭州市紅十字會醫院門診和住院的RA患者82例，隨機分為對照組40例，治療組42例。兩組患者性別、平均年齡、平均病程、28個關節的疾病活動度評分（DAS28CRP）[2]差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過杭州市紅十字會醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 納入排除及剔除標準 納入標準：符合2009年美國風濕病學會／歐洲抗風濕聯盟關于RA的分類標準[3]，同時符合以下條件：（1）DAS28CRP 評分≥2.7分；（2）病程＜2 年；（3）并符合以下任意 1 項：a 初診受試者；b曾經使用過抗風濕藥業（DMARDS）藥物，但已停藥3個月。排除標準：有冠心病、近3個月有消化道出血、腎功能不全或其他重要臟器疾病的患者；治療期間有生育要求；血谷丙轉氨酶高于正常值的患者；乙肝表面抗原陽性患者。剔除標準：治療12周后，DAS28CRP評分仍≥2.7分者；治療中患者谷丙轉氨酶超過正常值3倍；不按常規隨診者。

表1 兩組類風濕關節炎患者一般資料比較（±s）

表1 兩組類風濕關節炎患者一般資料比較（±s）

注：DAS28CRP：28個關節的疾病活動度評分

組別對照組治療組P值例數40 42男8 5性別女32 37年齡（歲）45.78±20.44 42.92±20.65 0.672病程（月）13.75±5.65 12.88±7.40 0.714 DAS28CRP評分（分）4.32±1.05 4.27±1.37 0.064

2 方法

2.1 治療方法 對照組患者予甲氨蝶呤片（MTX；上海信宜醫藥有限公司；批號036140707；規格：2.5mg/片）15mg每周1次；24h后口服葉酸片（天津力生制藥股份有限公司；批號 1409087；規格：5mg/片）10mg，每周1次；羥氯喹片（HCQ；上海中西藥業有限公司；批號 140918；規格：0.1g/片）0.2g，每日 2 次；入組時給予復方倍他米松針（上海先靈葆雅制藥有限公司；批號 2BBKAC4A01；規格：7mg/支）7mg肌肉注射1次，西樂葆膠囊（輝瑞制藥有限公司進口分裝；批號L17980TGP；規格：0.2g/粒）0.2g每日二次口服緩解關節炎癥，如果DAS28CRP＜2.7分西樂葆膠囊改為0.2g每日1次口服維持，DAS28CRP≤2.3分可停用。治療組在對照組基礎上聯用白芍總苷膠囊（寧波立華制藥廠有限公司；批號150108；規格0.3g/粒）第1周0.3g，每日3次，無明顯腹瀉（每日≤3次）第2周加量至0.6g，每日2次，第3周加至0.6g，每日3次維持，腹瀉者可以使用復合維素B片緩解。治療中根據疾病活動情況給予調整西樂葆膠囊劑量，西樂葆膠囊使用在24周后均要停藥，其它治療藥物使用48周。

表2 兩組類風濕性關節炎患者治療48周臨床療效評價（±s）

表2 兩組類風濕性關節炎患者治療48周臨床療效評價（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；SJC：28個關節中腫脹關節計數；TCJ：壓痛關節計數；PGA：基于視覺模擬量表的自身病情總體評估；PhGA：醫師對患者病情總體評估；CRP：C反應蛋白；DAS28CRP：28個關節的疾病活動度評分

組別對照組治療組P值例數23 29 SJC（個）1.51±1.02 1.43±0.98 0.42 TCJ（個）2.60±1.87 2.02±1.43 0.33 PGA（cm）2.89±1.13 1.01±0.90△0.04 PhGA（cm）1.27±1.52 1.76±1.04 0.38 CRP（mg/L）5.25±3.69 2.14±1.13△0.04 DAS28CRP（分）1.70±0.92 1.53±1.09 0.41

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 臨床療效評價 受培訓的專科評估醫生分別在0、12、24、48周對兩組患者進行臨床療效評價，包括患者28個關節中腫脹關節計數（SJC）、壓痛關節計數（TCJ）、基于視覺模擬量表（VAS）（0～10cm）的自身病情總體評估（PGA）[2]、醫師對患者病情總體評估[2]（PhGA）及C反應蛋白（CRP，正常值0～3.3mg/L，免疫增強比濁法）數值。疾病活動性得分DAS28CRP公式[2]：DAS28-CRP=0.56×SQRT（TJC28）+0.28×SQRT（SJC28）+0.36×In（CRP+1）+0.014×（VAS）+0.96，其中SQRT表示平方根，ln表示對數。區分疾病活動度狀態的界值為：≤2.3分為“疾病緩解”，＜2.7分為“疾病低活動度”，≥2.7分～≤4.1分為“疾病中活動度”；＞4.1分為“疾病高活動度”。

2.2.2 手關節高頻超聲檢查 所有檢查均由不知患者病情經過培訓固定的超聲科醫生完成。應用高頻超聲，超聲探頭頻率8MHz，型號飛利浦IU22，結合彩色多普勒技術檢查RA患者雙手腕關節、掌指關節、近端指間關節。測量關節滑膜厚度的灰度等級（grey scale，GS）[4]：0 分為無滑膜增厚；1 分為輕度滑膜增厚；2分為中度滑膜增厚；3分為重度滑膜增厚；應用彩色多普勒技術檢測滑膜內血流能量多普勒（power doppler，PD）信號強弱并進行半定量評分[4]：0分為無滑膜血流信號；1分為單一或孤立的血流信號；2分為交匯的血流信號；3分為血流信號超過滑膜面積一半。超聲評價總分通過計算所有異常關節的分數得出。超聲影像緩解定義[4]：嚴格的影像學緩解 GS=0和 PD=0。

2.2.3 不良反應 定期復查血常規、肝腎功能、CRP等常規檢查。記錄患者用藥不良反應，包括藥物性肝損、胃腸道反應、藥物過敏反應等。

2.3 統計學方法 應用SPSS17.0軟件對數據進行統計處理，計量資料數據以均數±標準差（±s） 表示，呈正態分布的計量資料采用t檢驗，非正態分布計量資料使用秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者一般情況比較 根據剔除標準，未按常規隨診剔除病例：對照組1例，治療組2例。因DAS28CRP評分≥2.7分剔除病例：12～24周（包括24周）對照組3例，治療組2例，兩組剔除病例數差異無統計學意義（P＞0.05）。24～48周（不包括 24周）對照組10例，治療組3例，剔除病例差異有統計學意義（P＜0.05）。因不良反應剔除病例：對照組 3例，2例因肝損傷藥物護肝無效停藥，1例因服藥后有消化道癥狀胃痛停藥；治療組6例，5例出現消化道癥狀胃痛、腹脹、腹瀉停藥，1例因肝損傷超過正常值3倍停藥，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。最終完成病例數：對照組23例，治療組29例。

3.2 兩組RA患者臨床療效比較 治療48周評估兩組SJC、TCJ、PhGA及DAS28CRP差異無統計學意義（P＞0.05）。而治療組 PGA、CRP 較對照組下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

3.3 兩組RA患者48周臨床緩解率和超聲緩解率比較 兩組臨床緩解率對照組34.8%，治療組48.3%，緩解率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。超聲評價GS及PD評分兩組差異無統計學意義（P＞0.05），超聲緩解率對照組4.3%，治療組27.5%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

3.4 不良反應事件 對照組谷丙轉氨酶（ALT）升高6例，治療組2例。消化道不適癥狀，對照組1例，治療組5例。兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組類風濕性關節炎患者治療48周臨床緩解和超聲檢查結果比較

4 討論

RA的臨床疾病活動度評估方法，主要依靠臨床病情評估指標和實驗室檢查，療效評價目前運用較多的有DAS28CRP[2]。有研究[5]發現由于RA的臨床緩解不能代表影像學進展的緩解，因此聯合影像學評估RA是否真正得到控制非常重要。近幾年發現超聲檢查可以無放射性、簡便敏感的客觀評估關節炎性病變及結構損傷[6]?；谝陨险J識，本研究使用臨床疾病活動度評估方法DAS28CRP結合超聲影像學評價白芍總苷聯合甲氨蝶呤、羥氯喹治療RA患者的療效。本研究發現，在治療24周停用西樂葆后，因DAS28CRP評分≥2.7分而剔除病例數對照組較治療組多（P＜0.05），提示白芍總苷聯合甲氨蝶呤、羥氯喹三藥聯合治療RA較兩藥聯合在維持臨床緩解或疾病處于低活動度方面存在優勢。在48周結束后雖然評估兩組SJC、TCJ、PhGA及DAS28CRP差異無統計學意義（P＞0.05）,但 PGA、CRP 治療組較對照組下降，差異有統計學意義（P＜0.05），雖然我們在觀察過程中發現，使用白芍總苷出現胃腸道反應癥狀如腹脹、腹瀉的患者會比較多，但如果患者能夠耐受使用白芍總苷，臨床癥狀改善的自我感覺會更好，從而可能會提高患者的生活質量和依從性。為了減少白芍總苷帶來的胃腸道反應，我們在研究設計中讓患者從小劑量口服逐漸加量，并聯用復合維生素B治療，能夠起到降低胃腸道反應的作用。本研究發現，兩組臨床緩解率改善無差別（P＞0.05），但兩組超聲緩解率均要比臨床緩解率低，這與其它文獻報道[5]結果一致，而治療組能夠較對照組更好的達到超聲緩解（P＜0.05），提示三藥聯合能夠更好的控制關節炎癥，延緩關節破壞進程。

白芍總苷是中藥白芍的提取成分，用于RA的治療安全可靠，有較好的抗炎止痛、免疫雙向調節等作用[7-8]。本研究結果提示，白芍總苷聯合甲氨蝶呤、羥氯喹不但在維持治療方面有療效，而且在改善關節的超聲影像學進展比兩藥聯合更好（P＜0.05）。本研究由于剔除病例較多，缺乏大樣本的臨床研究，因此我們需要積累更多的病例數進一步證實三藥聯合治療方案的有效性，并需要更深入的研究白芍總苷在RA治療中的機制，將中藥在臨床的運用優勢充分發揮出來。