貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療原發(fā)性腎病綜合征的療效和安全性評價

王雪婷，周廣宇，王藝璇，郭 瑩，尹 敏，吳 晨

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130033；2. 吉林省長春市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130051)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome, PNS)患者血液常呈高凝狀態(tài)，長期反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)會加重PNS患者的高凝狀態(tài)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，影響治療效果，增加PNS患者的病死率及致殘率[1]。因此除免疫調(diào)節(jié)治療外，有針對性的抗凝或抗血小板等對癥治療同樣是PNS治療的關(guān)鍵。研究[2-3]證實(shí)前列腺素類藥物(prostaglandins, PGs)在PNS的治療方面有較好的療效，貝前列素鈉(beraprost sodium, BPS)是全球首個化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的前列環(huán)素(postacyclin I2, PGI2)前體藥物的口服制劑，具有與PGI2相似的藥理作用，有抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、提高紅細(xì)胞變形及抗炎的作用。BPS逐漸在腎臟疾病等領(lǐng)域的治療中發(fā)揮重要作用，但目前國內(nèi)外尚無關(guān)于BPS用于PNS治療的相關(guān)研究。本研究首次對BPS聯(lián)合GC和(或)免疫抑制劑治療PNS的療效和安全性進(jìn)行評價，為BPS治療PNS提供臨床證據(jù)及新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月—2016年1月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科住院并明確診斷為PNS的患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PNS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；3個月內(nèi)未應(yīng)用過GC或免疫抑制劑；無重金屬、有機(jī)溶劑等接觸史；依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏性紫癜腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、糖尿病腎病、骨髓瘤性腎病、淋巴瘤及藥物因素等所致的繼發(fā)性腎病綜合征；心理障礙或精神疾病者；嚴(yán)重心臟、消化、血液、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)疾病；結(jié)核等感染性疾病及其他出血性疾病者；孕婦及哺乳期婦女；激素使用不規(guī)范患者；不接受隨訪的患者。

1.2 分 組 根據(jù)2組患者病理分型及2014年《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[4]，制訂免疫抑制治療方案后，由醫(yī)生依次向患者介紹抗血小板聚集治療藥物，根據(jù)患者意愿自行選擇并完成分組。患者分為BPS組[應(yīng)用BPS聯(lián)合GC和(或)免疫抑制劑進(jìn)行治療]和對照組(采用雙嘧達(dá)莫或阿司匹林聯(lián)合GC或免疫抑制劑進(jìn)行治療)。納入患者12個月均堅(jiān)持用藥，無退出病例。

1.3 檢測指標(biāo) 記錄患者年齡、病程、血壓和治療前后24 h 尿蛋白定量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride, TG )、紅細(xì)胞壓積(hematocrit, HCT)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、血小板計(jì)數(shù) (platelet, PLT)、凝血酶原時間、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體 (D-two polymer,DD)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)和病理類型[包括膜性腎病(membranous nephropathy， MN)、微小病變腎病(minimal-change disease,MCD)、IgAN腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化(facal segmental glomerular sclerosis,FSGS)、微灶性腎小球腎病(mesangiocapillary glomerulonephrits, MCGN)]等，上述指標(biāo)均由吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院檢驗(yàn)科測定。根據(jù)MDRD公式計(jì)算患者腎小球?yàn)V過率(GFR)。MDRD公式：GFR(mL·min-1·1.73 m-2)=175×(Scr-1.234)×(年齡-0.179)×0.79(女性)。

1.4 治療方案 所有患者根據(jù)病情選擇單用GC、他克莫司、環(huán)磷酰胺治療或GC聯(lián)合他克莫司/環(huán)磷酰胺治療的方案：① GC治療方案，給予甲潑尼龍40 mg每日1次靜脈滴注，出院后改為每日甲潑尼龍40 mg口服，足量甲潑尼龍治療6～8周后開始逐漸減量，每2～3周減至原用量的10%。最小維持量為0.4～0.5 mg·kg-1·d-1，持續(xù)約6個月。② 他克莫司治療方案，給予他克莫司0.05～0.10 mg·kg-1·d-1，分2次間隔12 h，空腹服用，維持血藥谷濃度為5～10 μg·L-1，根據(jù)血藥濃度調(diào)整他克莫司劑量，至少應(yīng)用6個月； ③ 環(huán)磷酰胺治療方案，給予環(huán)磷酰胺400 mg每周1次靜推，連用2周后改為環(huán)磷酰胺片50 mg，每日1次口服，直到累積量達(dá)到6～8 g；④ BPS治療方案，120 μg·d-1，三餐后口服，連續(xù)服用6個月；⑤對照組患者抗血小板治療方案，阿司匹林100 mg·d-1，每日1次，或雙嘧達(dá)莫75 mg·d-1，每日3次，均為空腹服用，連續(xù)服用6個月；⑥抗凝治療方案，ALB低于20 g·L-1或MN患者給予低分子肝素鈣抗4 100 IU，每日1次皮下注射，療程視病情而定；⑦ 其他治療方案，血壓>140/90 mmHg患者同時應(yīng)用ARB類、CCB類或二者聯(lián)合的降壓治療方案；所有患者均給予他汀類藥物降脂治療；水腫患者給予間斷利尿或間斷利尿聯(lián)合間斷輸注白蛋白等對癥治療。

1.5 隨 訪 所有患者均于治療后1、2、3、6和12個月時定期通過醫(yī)院復(fù)診或電話進(jìn)行隨訪，記錄相關(guān)復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。記錄治療期間患者出現(xiàn)的并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 治療反應(yīng)評價 根據(jù)隨訪6個月時的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，將治療反應(yīng)分為：①完全緩解(complete remission, CR)組，治療后24 h尿蛋白≤0.3 g，Scr和ALB在正常范圍內(nèi)；②部分緩解(partial remission, PR)組，在腎功能穩(wěn)定的前提下，24 h 尿蛋白為0.3～3.5 g，且下降的幅度超過基礎(chǔ)值的50%；③未緩解(no remission, NR)組，24 h尿蛋白下降的幅度不超過基礎(chǔ)值的50%，或者24 h尿蛋白≥3.5 g，或者Scr上升的幅度超過基礎(chǔ)值的50%。復(fù)發(fā)：已獲得CR或PR的患者，重新出現(xiàn)24 h尿蛋白定量≥3.5 g，并持續(xù)1周。總有效率=(CR患者數(shù)+PR患者數(shù))/總患者數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線臨床資料 2組患者年齡、病程、治療前24 h舒張壓(systolic blood pressure,SBP)、收縮壓(diastolic blood pressure，DBP)、24 h尿蛋白定量、ALT、ALB、TC、TG、HCT、PLT、FBG、凝血酶原時間、FIB、DD、Scr、GFR和病理類型等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組患者的治療方案 2組患者均根據(jù)病情選擇GC和(或)免疫抑制劑治療，同時給予抗凝、降壓、降脂、利尿、補(bǔ)鈣及保護(hù)胃黏膜等治療。86例PNS患者中單用激素者39例(45.35%)，單用他克莫司者9例(10.47%)，單用環(huán)磷酰胺者3例(3.49%)，采用激素聯(lián)合免疫抑制劑者35例(40.70%)。BPS組和對照組患者治療方案構(gòu)成比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者的治療有效率 經(jīng)過6個月的隨訪， BPS組和對照組患者的總有效率分別為92.86%和72.73%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；BPS患者未緩解率(7.14%)低于對照組(27.27%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 與治療前比較，2組患者治療后24 h尿蛋白、血清ALB、Scr、GFR、TC和TG均有不同程度的改善。見表4。

2.5 2組患者治療前后凝血相關(guān)指標(biāo) BPS組患者治療3、6和12個月時FIB和DD水平明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；對照組患者治療6和12個月時FIB和DD水平明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3和6個月時，與隨訪同期對照組比較，BPS組患者FIB和DD水平明顯降低(P<0.05)。見圖1和2。

2.6 2組患者治療前后血壓水平 2組患者于治療后出現(xiàn)不同程度的血壓降低。其中治療1和2個月時BPS組患者SBP和DBP明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月時BPS組患者SBP和DBP明顯低于同期對照組(P<0.05)。2組患者治療2、3、6和12個月時DBP和SBP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖3和4。

表1 2組PNS患者基線臨床資料

表2 2組PNS患者的治療方案

表3 2組PNS患者的治療反應(yīng)

表4 2組患者治療前后各時間點(diǎn)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

*P<0.05 compared with before treatment in the same group;△P<0.01 compared with control group at the same time point.

*P<0.05,**P<0.01 compared with before treatment(0 month)；△P<0.05 compared with control group.

圖1 2 組患者治療前后FIB水平

Fig.1 FIB levels of patients in two groups before and after treatment

*P<0.05,**P<0.01 compared with before treatment (0 month);△P<0.05 compared with control group.

圖2 2組患者治療前后DD水平

Fig.2 DD levels of patients in two groups before and after treatment

*P<0.05 compared with before treatment(0 month);△P<0.05 compared with control group.

圖3 2組患者治療前后SBP水平

Fig.3 SBP levels of patients in two groups before and after treatment

*P<0.05 compared with before treatment(0 month)；△P<0.05 compared with control group.

圖4 2組患者治療期間DBP水平

Fig.4 DBP levels of patients in two groups before and after treatment

2.7 2組患者并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 2組患者治療過程中均無出血性疾病、心肌梗死和間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重情況的發(fā)生。與對照組比較，BPS組基礎(chǔ)血壓正常患者的血壓升高發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，頭暈和頭痛發(fā)生率升高(P<0.05)。2組患者并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率見表5。

表5 2組患者并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

*P<0.05 compared with control group.

3 討 論

迄今為止，PNS治療方案仍以GC和細(xì)胞毒藥物等抑制免疫與炎癥反應(yīng)治療為主，同時給予抗凝及抗血小板治療以改善PNS患者的血液高凝狀態(tài)。BPS是血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生理性拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定[5]；作為PGs家族的重要成員，BPS可以與細(xì)胞膜表面前列環(huán)素受體(prostacyclin receptor,IP)結(jié)合，激活cAMP/PKA信號途徑，抑制細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流等，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，并通過調(diào)節(jié)血管活性因子的平衡，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時還有抑制炎癥因子表達(dá)、弱降壓及抗細(xì)胞增殖等作用[6-7]。BPS可降低尿毒癥患者毒素，提高腎小球血流量而不影響腎小球?yàn)V過，達(dá)到輕度改善腎小球性高血壓的作用[8-9]。BPS在腎功能受損患者中并無腎臟相關(guān)的藥代動力學(xué)改變，所以腎功能不全患者應(yīng)用時不必調(diào)整BPS劑量[10]，這使其在腎臟疾病的治療中具有更大優(yōu)勢。

本研究首次觀察了BPS聯(lián)合GC和(或)免疫抑制劑對PNS的療效及安全性。本研究結(jié)果表明：在免疫抑制治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用BPS較傳統(tǒng)抗血小板藥物可以更有效地提高PNS治療的緩解率和緩解速度，降低蛋白尿水平，改善患者的腎功能，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗血小板藥物。Koyama等[11]觀察了16例口服BPS的慢性腎臟病(CKD)患者的有效腎血漿流量，明確了BPS可通過減少CKD患者腎小球入球和出球小動脈的血管阻力以調(diào)節(jié)腎血流量，改善腎小球球內(nèi)壓，減少腎小球高濾過，從而減緩腎功能損害進(jìn)展。研究[12]證明：BPS可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，避免氧自由基誘導(dǎo)的腎小球損傷，維持腎小球基底膜完整性等作用，有利于保護(hù)腎功能和延緩腎臟病進(jìn)展。本研究結(jié)果證實(shí)：BPS具有減少蛋白尿、延緩腎小球硬化、提高腎小球血流量和改善腎功能的作用，其輔助GC和(或)免疫抑制劑治療可獲得更好的PNS緩解率和更快的緩解速度，療效優(yōu)于GC和(或)免疫抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)抗血小板藥物。

PNS患者血液常處于高凝狀態(tài)，研究[13]顯示：TC水平異常升高往往與PNS患者蛋白尿水平高密切相關(guān)，而血脂的異常升高可使PNS患者的腎功能進(jìn)行性下降，加速血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化及血栓的發(fā)生[14]。FIB和DD水平的升高反映體內(nèi)存在高凝及繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，其與靜脈血栓的發(fā)生密切相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示：治療后BPS組患者TC、TG、FIB和DD水平較對照組下降得更快，表明BPS聯(lián)合GC和(或)免疫抑制劑治療可更快和更好地改善PNS患者的血液高凝狀態(tài)，優(yōu)于傳統(tǒng)抗血小板藥物。陳怡等[16]給予CKD患者前列地爾聯(lián)合BPS序貫治療14周，發(fā)現(xiàn)該治療方法可減少尿白蛋白排泄率，改善GFR，同時FIB和DD均較治療前有明顯降低，但PLT計(jì)數(shù)較治療前均無明顯差異。該研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，分析其可能的原因?yàn)椋築PS聯(lián)合GC和(或)免疫抑制劑治療可促使PNS疾病更快緩解，因此有利于PNS患者高凝狀態(tài)更快地改善；與傳統(tǒng)抗血小板藥物比較，BPS可更有效地改善血液高凝狀態(tài)。目前PNS經(jīng)典的抗血小板聚集藥物以阿司匹林和雙嘧達(dá)莫為主。阿司匹林抗血小板治療會使消化性潰瘍和出血等并發(fā)癥的發(fā)生率增加2倍[17]。雙嘧達(dá)莫在治療PNS時需加大藥物劑量至200～300 mg·d-1才起到抗凝效果，而藥物劑量過大易引起嚴(yán)重頭痛，出血增加，甚至中斷治療。Yamada等[18]研究腎功能不全大鼠模型時發(fā)現(xiàn)：BPS可有效阻止尿蛋白、Scr、BUN升高和GFR降低，但雙嘧達(dá)莫則無抑制Scr升高和改善腎功能的作用。這個差異考慮可能與BPS較傳統(tǒng)的抗血小板藥物能更有效地改善PNS血液高凝狀態(tài)、降低尿蛋白、改善腎小球高濾過狀態(tài)、從而延緩腎功能進(jìn)展有關(guān)。本研究中，與傳統(tǒng)抗血小板藥物比較，BPS改善高凝狀態(tài)效果更好，雖然組間血栓栓塞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較對照組有減少的趨勢，考慮可能與納入試驗(yàn)的樣本量較小有關(guān)，故BPS對于降低血栓栓塞并發(fā)癥的療效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究中BPS的不良反應(yīng)中僅頭痛頭暈不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)抗血小板藥物有所增加，但其他不良反應(yīng)均較輕微，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，考慮本藥在臨床應(yīng)用中安全性較高，耐受性尚可。

研究[19]顯示：長期應(yīng)用GC的患者多會表現(xiàn)出一定程度的血壓升高。本研究結(jié)果顯示： BPS具有一定程度的降壓作用，這與以往的文獻(xiàn)[20]報道一致。治療后對照組中4例血壓升高者均為應(yīng)用GC的患者，而BPS組患者未出現(xiàn)血壓升高，考慮治療過程中對照組患者血壓的升高與GC有關(guān)，且BPS可能在一定程度上抵消GC引起的血壓升高；其機(jī)制考慮為BPS通過改善腎小球?yàn)V過功能、減輕水鈉潴留、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和舒張血管等作用，拮抗了GC對血管內(nèi)皮細(xì)胞的不利影響及血管平滑肌對縮血管物質(zhì)的高反應(yīng)性，并抵消了GC降低PGs的作用，最終協(xié)同GC療效，降低GC引起的高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于傳統(tǒng)的抗血小板藥物。同時因FIB與高血壓患者血壓水平呈正相關(guān)關(guān)系，考慮BPS有明確的改善血液高凝狀態(tài)和優(yōu)化血管舒縮的功能，同樣是改善血壓的重要因素[21]。目前尚未見類似文獻(xiàn)報道與本研究相似結(jié)果，尚需大樣本量的深入臨床研究以證實(shí)。

綜上所述， BPS聯(lián)合激素和(或)免疫抑制劑治療可明顯降低PNS患者尿蛋白水平，升高血清ALB水平，提高PNS治療的總緩解率，明顯改善PNS患者血液高凝狀態(tài)，優(yōu)于傳統(tǒng)抗血小板藥物；BPS聯(lián)合降壓治療可早期改善PNS患者的高血壓，并可能在一定程度上抵消GC對PNS患者血壓的影響。但本研究納入的患者未全部行病理檢查，尚不足以用來分析BPS對不同病理類型PNS患者的療效，故需進(jìn)一步對比研究BPS對不同病理類型PNS患者的療效差異。期待通過該領(lǐng)域的深入研究，進(jìn)一步證實(shí)BPS可提高PNS的療效，減少并發(fā)癥發(fā)生，降低GC等藥物的不良反應(yīng)，從而更好地將BPS應(yīng)用于PNS患者。