對付幽門螺桿菌，迫切需要有效疫苗

金沖飛

Dr. Marshall為了證明自己的觀點，喝下自己培植幽門螺旋桿菌菌液，結果造成嚴重的胃潰瘍。

疫苗作為最經濟有效的控制疾病、根除疾病的方法，在臨床上的應用越來越廣泛。除了小孩子需要打的一系列疫苗之外，青少年有新的HPV疫苗；中老年有肺炎球菌疫苗和帶狀皰疹病毒疫苗。這些疫苗幫助人體更高效地抵抗細菌、病毒侵入，不僅減輕了病人自身的痛苦和負擔，也大大減輕了社會的醫療負擔。大家聽說過很多種類的疫苗，但是似乎沒有聽說過幽門螺旋桿菌疫苗（Helicobacter pylori vaccine）。幽門螺旋桿菌大家都不陌生。這種能在極酸的胃液中生存的病菌所導致的最嚴重不良后果就是胃癌。

為什么迫切需要幽門螺旋桿菌疫苗

根據世界衛生組織的數據，幽門螺旋桿菌的感染率在發達國家是50%，而在發展中國家高達80%。該細菌可以終身伴隨，不斷騷擾胃黏膜，導致慢性炎癥，是很多胃十二指腸潰瘍和胃腸腫瘤的兇手。在幽門螺旋桿菌感染的人群當中，有8%～10%會發展為胃潰瘍和十二指腸潰瘍，小于1%會最終發展為胃癌和MALT淋巴瘤。1%看起來不是一個大的比例，但是由于感染人群的基數大，所以受害總人群相當龐大。隨著胃鏡的推廣，雖然部分人的胃癌做到了早期發現、早期診斷和早期治療，但在世界范圍內，胃癌仍是排名第三的致死性腫瘤。如果可以開發出像針對HPV一樣的疫苗，在控制感染的同時，也可以進一步預防胃癌，那受益的人群是相當的大。

中國人更需要幽門螺旋桿菌疫苗

大家可能都有聽說，胃癌特別青睞包括中國、韓國和日本在內的東亞人群。原因為何？

中國2016年的數據顯示，城市人口幽門螺旋桿菌的感染率為47%，農村人口的感染率為66%。龐大的人口基數，加上如此高的感染率是造成大量胃癌受累人群的重要原因。那么，為什么中國的感染人群會如此龐大呢？

桌餐制（合餐制）的飲食習慣在其中扮演了重要的角色。可能你會聽周圍的朋友說，我的幽門螺旋桿菌感染已經吃藥治愈了，復查都已經完全好了，但是為什么最近我的胃又出現了和以前類似的不適了呢。桌餐制，而不是像西方或者中國古代一樣的分餐制，給幽門螺旋桿菌的治療帶來了極大的挑戰。另外，中國兒童感染幽門螺旋桿菌的比例相比于西方發達國家高出不少。其中一個有意思的現象是，如果父親是感染者，子女感染的概率是約42%；而如果母親是感染者，子女感染的概率可以高達90%。這和部分地區母親咀嚼喂養和口口喂養的習慣不無關系。因此，幽門螺旋桿菌的預防和治療除了是一個醫學問題，更是一個社會和文化問題。需要有高效的幽門螺旋桿菌疫苗和全社會的推廣，我們才可以更好地控制幽門螺旋桿菌的感染，進而降低胃十二指腸炎癥、潰瘍以及胃癌的發生率。

幽門螺旋桿菌是如何被發現的

幽門螺旋桿菌早在1875年就被一德國科學家發現了，因為無法在容器中培植，所以就沒有太多研究。幽門螺旋桿菌最初被命名為幽門彎曲菌，但是后來科學家發現其并不屬于彎曲菌屬，從而被獨立歸類至螺桿菌屬。長久以來，人們都認為胃炎、胃潰瘍等疾病是因為吃辛辣食物、壓力過大等因素所導致，沒有任何細菌可以長時間在胃部強酸的環境下生存。直到1982年，兩名澳大利亞科學家Robin Warren和Barry Marshall再次發現該種細菌，并成功地在體外培植，最終證明了幽門螺旋桿菌是造成胃潰瘍的兇手。

證明的方法有當年“神農嘗百草”之勇——Dr. Marshall為了證明自己的觀點，或者說為了證明他導師的觀點是錯誤的，喝下自己培養的幽門螺旋桿菌菌液，結果造成嚴重的胃潰瘍。正因為這一發現，他們獲得了2005年的諾貝爾生理學或醫學獎。

抗原變異給疫苗開發帶來難題

幽門螺旋桿菌是一種革蘭陰性的微需氧細菌，能在胃部強酸的環境中生存下來。在過去的30多年里，科學家們對幽門螺旋桿菌做了非常多的研究，并嘗試了無數種方法，試圖開發幽門螺旋桿菌的疫苗，但是，到目前為止市面上仍舊沒有成熟的幽門螺旋桿菌疫苗。疫苗很難開發的主要原因之一是這種細菌有“撿垃圾”的習慣，會將一些遇到的不是自己的DNA撿過來，在合適的條件下就組裝到自己的DNA上，從而不斷出現變異，并傳給下一代。這種不可預測的抗原變異給疫苗的開發帶來了非常大的難度。雖然在小鼠的研究上，一些幽門螺旋桿菌疫苗顯示出了一定的預防療效，但一擴展到人體研究，這些疫苗的預防效率就非常有限了。

目前沒有一款成熟的幽門螺旋桿菌疫苗產品，但是臨床研究的進展還是在不斷推進的。2015年，《柳葉刀》雜志就刊登了一篇來自中國的III期臨床試驗結果。該研究納入了6歲到15歲的4464例健康兒童（沒有幽門螺旋桿菌感染史），接種口服的重組幽門螺旋桿菌疫苗之后，感染的人數明顯減少了。1年的有效率達71.8%；2年的有效率為55%，3年的有效率為55.8%。簡單地說，接種了此疫苗之后的三年，幽門螺旋桿菌的感染率降低了一半。這個結果相當鼓舞人心，但是3年的觀察對于疫苗來說，還不夠長，而且研究并沒有顯示感染率的降低會減少胃十二指腸潰瘍的發生率或者對胃癌起到了一定的保護作用。畢竟幽門螺旋桿菌在85%的人群里是可以共生的，所以也不能排除感染率雖然降低了，但是幽門螺旋桿菌相關疾病的發生率卻變化不大。

幽門螺桿菌疫苗還在臨床試驗中

減毒疫苗和滅活疫苗大家都很熟悉，是通過對病原體進行適當的處理，在減輕或者消除病原體致病性的同時，保留了病原體的免疫原性；在機體不生病的情況下，產生對抗該病原體的抗體保護。

減毒疫苗相對不穩定，而且有毒力回升的風險；而滅活疫苗免疫力維持時間較短并需要多次接種。與傳統疫苗相比，重組疫苗非常穩定，制備方便安全，免疫效果可靠，并且可以制備多價疫苗。因此，重組疫苗的開發是目前的主流。要開發重組疫苗，往往要先篩選出需要的抗原表位（epitope，又稱抗原決定簇）。

對于幽門螺旋桿菌疫苗的開發，最早被廣泛研究的抗原表位是基于一種叫尿激酶（Urease）的十二聚體蛋白，由6個UreA和6個UreB構成。這是幽門螺旋桿菌內的一種非常保守的酶，而且占幽門螺旋桿菌蛋白總量的6%。理論上如果可以在這個非常保守的尿激酶的序列中篩選出抗原表位，那開發出可以廣泛應用的疫苗的機會應該很大。可惜目前的研究發現，只有50%的人群可以對尿激酶產生抗體。之后人們還嘗試了其他一些可以用作篩選抗原表位的蛋白，包括CagA（與導致胃癌有關的蛋白），VacA（一種導致宿主細胞囊泡化的細胞毒素），NAP（粒細胞激活蛋白），粘附相關蛋白（BabA，SabA，HpaA，AlpA）和纖毛蛋白（OipA和HomB）。這些研究在一些小鼠的實驗上都取得了很好的結果，但是，一到人體實驗，疫苗的效率就大打折扣了。研究人員也嘗試了用沙門氏菌作為載體的尿激酶，試圖獲得更好的免疫原性，但是仍舊收效甚微。總之，目前幽門螺旋桿菌的疫苗還處于臨床研究階段。幽門螺旋桿菌和人體的共生關系已經有10萬多年，想“分手”看來沒有那么容易。

關于疫苗的接種手段，大家熟悉的疫苗基本上都是肌肉注射的。如果可以開發出口服的幽門螺旋桿菌疫苗，這必定會更受大眾的歡迎，群體的疫苗接種率也會更高一些。省去了注射的環節，疫苗在社會上的推廣也會更加容易一些。

今年6月，中國開發的一種自我組裝的納米顆粒（self-Assembling Nanoparticles）幽門螺旋桿菌疫苗克服了胃黏膜和上皮細胞的屏障，顯示了很好的黏膜穿透能力，使細胞吸收的量增加了4倍以上。這讓我們看到了口服幽門螺旋桿菌疫苗開發的希望。

疫苗成功之前還是重在早發現，早治療

幽門螺旋桿菌感染的人群可以有胃痛、反酸、噯氣等癥狀，但更多的人（約85%）可能沒有任何反應。目前對于有胃部不適癥狀的人，如果是60歲以上了，可以做胃鏡檢查并做活檢。對于小于60歲的人群，如果有體重1年內不明原因下降5%以上，進行性的吞咽困難，無法解釋的缺鐵性貧血，持續嘔吐，淋巴結腫大或胃癌家族史的，也需要做胃鏡檢查。這一檢查主要是排除早期胃癌，同時可以檢測是否有幽門螺旋桿菌的感染。

有沒有無創檢查的方法呢？

如果是年輕人，沒有以上的一些提示胃癌的癥狀或胃癌家族史的情況，可以考慮以下2種檢測幽門螺旋桿菌的常見方法：

吹氣實驗：敏感性88%～95%，特異性95%～100%，大便抗原檢測：敏感性94%，特異性97%。

這兩種方法都能檢測出大部分的幽門螺旋桿菌感染。不過，這兩種檢測都會受鉍劑、質子泵抑制劑或抗生素的影響而呈現出假陰性，導致漏診。所以，在做這兩項檢查之前，最好停用以上藥物。

人們可能還見到過抽血檢查幽門螺旋桿菌的血清學檢查。這個一般是檢查免疫球蛋白IgG，陽性只能說明曾經有感染，不能說明現在有感染，所以臨床意義不大。

目前可以對付幽門螺旋桿菌的方法有很多，最常見的是用抗生素直接殺死細菌，也可以使用益生菌，讓細菌之間發生內斗，抑制幽門螺旋桿菌。我們之前說了，幽門螺旋桿菌喜歡“撿垃圾”，不斷產生變異，這在給疫苗開發增加難度的同時，也增加了抗生素消滅它的難度。這些變異會讓某些“幸運”的菌株產生耐藥性。大家如果有治療的經歷，就會發現醫生開的抗生素絕對不會是一種，而是多種抗生素的聯合治療。這樣做的好處是，一旦菌株產生了對A抗生素的耐藥，B抗生素仍舊可以將它殺死。