維生素D與疾病的關系概述

董媛媛 張文學

(河南師范大學生命科學學院 新鄉 453007)

維生素D(vitamin D， VD)這一名詞早在20世紀初就已經被使用，但其化學結構則是在20世紀30年代才被闡明。VD是維持機體生命活動必需的一類有機物質。人體所需的VD有兩個來源：一是內部來源，即由人體皮膚內的7-脫氫膽固醇經紫外線照射轉變而成；二是外部來源，即從日常食物中獲取。人體內的VD在肝臟轉化成25-羥維生素D3[25-OHD3]，后者經血液循環到達腎臟后再轉化為1α，25-二羥維生素D3[1α，25(OH)2D3]。VD主要通過1α，25(OH)2D3與維生素D受體(vitamin D receptor， VDR)結合來發揮其生物學作用。隨著研究的不斷深入，人們對VD的認識不斷產生飛躍：VD發現之初，僅被認為是一種與鈣磷代謝有關的營養素；VDR的發現使人們意識到VD不僅是一種營養素，而且是一種類固醇激素，參與機體生命活動的體液調節；VDR幾乎在各種免疫細胞都有表達，這使人們又意識到VD還是機體內一種重要的免疫調節分子。人體疾病的發生都與機體的調節機制出現故障有關。不難理解，具有調節功能的VD與疾病的發生肯定有千絲萬縷的聯系。本文對VD與癌癥、Ⅱ型糖尿病、自身免疫病的關系以及VD攝入過量可能引發的中毒現象作一綜述。

1 維生素D與疾病

1.1 維生素D與癌癥 癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病之一。早在20世紀30年代，有學者發現陽光照射時間長的地區癌癥發生的風險及死亡率均較低，據此推測癌癥的發生與陽光照射后體內產生的VD有一定聯系。幾乎所有器官的細胞都有VDR表達的發現支持了上述推測，故VD與癌癥的關系成為了研究熱點。Wolpin等[1]和Bao等[2]花費了至少20年的時間跟蹤研究了118597人以探討VD和胰腺癌的關系，結果表明人血清中VD水平與胰腺癌的患病風險呈負相關；當VD的每天攝入量高于600IU(國際單位)時，可降低患胰腺癌的風險。Cho等[3]發現，胰腺癌患者中VD缺乏的發生率明顯高于正常人群中VD缺乏的發生率。一些體外實驗研究也證實VD的類似物可抑制胰腺癌細胞的生長，并有劑量依賴性。另有研究探討了血清VD水平與胃癌的關系，結果顯示：胃癌患者血清中VD含量明顯低于正常人；胃癌的分化、浸潤和轉移均與VD水平有關[4]。也有肝癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌等的研究報告，結果與上述研究結論相似。總之，研究表明VD的缺乏與癌癥的發生有關，VD具有防止癌癥發生的功能。

VD的抗腫瘤機制主要有以下四點：①抑制腫瘤細胞的生長和增殖。VD可激活轉化生長因子-β(TGF-β)等信號通路，抑制細胞生長[5]；VD通過促進p21的表達抑制腫瘤細胞增殖[6]。②誘導腫瘤細胞凋亡。VD通過抑制抗凋亡蛋白的表達和誘導促凋亡蛋白的表達，來促進細胞凋亡[7]。③抑制腫瘤細胞的轉移。VD通過抑制血管生成和調控多種參與轉移的關鍵分子的表達來抑制腫瘤細胞的轉移[8]。④提高機體免疫能力。VD可通過提高機體免疫功能而防癌。

1.2 維生素D與Ⅱ型糖尿病 糖尿病是現代社會常見的疾病之一。其發病機制主要可歸納為以下三方面：一是胰島β細胞功能減退，胰島素分泌不足；二是器官組織對胰島素利用能力減弱，被稱為胰島素抵抗；三是炎癥反應。其中前兩個方面人們關注已久，而近年研究發現炎癥反應在Ⅱ型糖尿病的發病過程中起重要作用。流行病學調查數據表明，人血清中VD水平有季節性的波動(冬天VD較少)，Ⅱ型糖尿病患者的血糖也有季節性變化(冬天血糖控制更差)，對Ⅱ型糖尿病患者補充VD可以降低其血糖水平。這提示VD與Ⅱ型糖尿病之間存在關聯性。深入研究發現：Ⅱ型糖尿病患者血清VD濃度顯著低于正常人，補充VD可以減小患病風險；VD參與了Ⅱ型糖尿病的胰島β細胞功能下降、胰島素抵抗、全身炎癥反應等發病環節；Ⅱ型糖尿病的發展可導致并發癥(周圍神經病變、腎病、視網膜病變等)的發生，而補充VD可延緩糖尿病的進程，減少并發癥的發生[9， 10]。總之，上述研究表明VD具有防止Ⅱ型糖尿病發生和發展的功能。

VD抵御Ⅱ型糖尿病的機制主要有以下三點：①加強胰島β細胞的功能。VD可通過與胰島β細胞上的VDR結合而促進胰島素分泌，也可通過調節胰島β細胞上的鈣離子通道來促進胰島素分泌。②減弱胰島素抵抗。VD可通過刺激胰島素受體的表達來增強靶器官對胰島素的敏感性；VD也可通過調節脂肪酸代謝來改善胰島素抵抗。③調控免疫應答的水平。炎癥會誘發并加重胰島素抵抗和胰島β細胞的功能受損，VD可通過多種機制抑制免疫細胞分泌炎癥因子，阻止糖尿病的發生和發展。

1.3 維生素D與自身免疫病 近年研究表明VD具有免疫調節功能，它與自身免疫病的發生有密切的關系。系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種由自身抗體介導的自身免疫病。Gao等[11]對VD與SLE的關系進行了研究，發現有62.81%的患者體內VD不足，有34.71%的患者體內VD嚴重缺乏，SLE患者組平均VD水平低于健康對照組，這說明VD缺乏會明顯增加SLE發生的風險。臨床研究進一步表明：體內VD水平越低，SLE疾病活動度越高，而補充VD可明顯降低SLE患者的疾病活動度。動物實驗也證明，VD可減輕狼瘡鼠尿蛋白、關節腫脹及腎損傷[12]。多發性硬化癥(MS)是由自身反應性T細胞(Th1)介導的中樞神經系統自身免疫病。流行病學調查和臨床研究表明：①MS與VD關系密切。MS患者體內VD顯著低于正常人；血清VD水平越低，MS患者復發次數越多，MS患者殘疾程度越重，生活質量越低。②正常人補充VD可降低MS發病率。③MS患者補充VD可減少MS的復發[13]。Gu等[14]研究了多發性硬化小鼠體內VD與神經細胞病變的關系，結果顯示補充VD可增加神經細胞的生長能力，減少細胞凋亡。上述流行病學調查、動物實驗和臨床研究都證明VD缺乏與自身免疫病的發生發展密切相關。

VD抵御自身免疫病的機制主要有以下六點：①影響吞噬細胞的活性。VD可增強吞噬細胞清除病原體和異常細胞的能力；VD可刺激巨噬細胞分泌具有免疫抑制功能的前列腺素E2，并抑制巨噬細胞分泌炎癥因子。②抑制樹突細胞(DC)的成熟。VD可使DC表面的功能分子顯著減少，致使DC處于不成熟狀態，不能啟動自身免疫應答。③影響T細胞的分化。VD可抑制T細胞分化為與自身免疫病有關的Th1細胞。④抑制B細胞的活化。VD可抑制B細胞活化增殖分化為漿細胞，并抑制漿細胞分泌自身抗體。⑤誘導調節性T細胞(Treg)的產生。VD可促進Treg細胞生成并發揮其抑制其他免疫細胞的功能。⑥抑制Th17細胞的活性。VD可抑制Th17細胞分泌炎癥因子。總之，VD是一種免疫調節分子，通過影響免疫細胞的活動來調節機體的免疫應答；自身免疫病的發生與VD的缺乏有關。

2 維生素D中毒

由于種種原因，VD缺乏現象非常普遍，故人們會采取攝入補充劑的措施來補充VD。但攝入過量時可引起VD中毒，即高濃度VD強烈刺激腸道、腎臟對鈣的吸收，可導致高鈣血癥、軟組織鈣化和腎結石等疾病的發生。Joshi曾報道7例兒童因惡心、嘔吐、煩躁等臨床癥狀而入院的病例，這些兒童血鈣和血清中VD含量均明顯高于正常兒童，其病因是他們錯誤地服用了大量的VD補充劑。患兒經治療后血鈣和血清中VD含量恢復正常，上述各種臨床癥狀消失[15]。通常情況下，輕度VD中毒僅出現惡心、嘔吐、低熱等癥狀，但重度VD中毒時會引起軟組織鈣化和腎結石等疾病的發生，甚至可導致死亡。正常的食物攝取和日光照射不會導致VD中毒，避免濫用VD補充劑是預防VD中毒的重要途徑。

[基金項目：河南省教育廳普通高中新課程實驗研究項目(教基二)(2012)899號；*通信作者]