帕金森病的發(fā)病機理和治療藥物概述

黃燕娜 林正眉

(華南師范大學生命科學學院 廣州 510631)

大腦中含有豐富的神經(jīng)元，神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的基本單位。神經(jīng)元發(fā)生缺失或損傷，神經(jīng)調節(jié)就會失衡，從而引發(fā)各種疾病。帕金森病(Parkinson’s disease， PD)就是由于中腦黑質致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，繼而使基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中神經(jīng)遞質乙酰膽堿興奮性和多巴胺抑制性之間的協(xié)調作用失去平衡而發(fā)生。本文概述PD的發(fā)病機理和治療藥物。

1 PD的發(fā)病機理

PD于1817年由英國內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson發(fā)現(xiàn)并作詳細描述，為紀念這種疾病的發(fā)現(xiàn)，就以他的名字命名。PD是一種慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，高發(fā)于老年群體。PD的起病方式分為散發(fā)性和家族性，其中以散發(fā)性多見。60歲發(fā)病率約為1%，70歲發(fā)病率達3%～5%，我國目前大概有170多萬人患有這種疾病[1]。隨著社會老齡化速度加快和人口平均壽命的延長，PD的發(fā)病率將呈現(xiàn)上升的趨勢。PD的主要病理學特征是黑質致密帶多巴胺能神經(jīng)元缺失、殘存神經(jīng)元胞質內(nèi)路易小體的出現(xiàn)及紋狀體內(nèi)神經(jīng)末梢的退行性變[2]。典型臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)不穩(wěn)等運動障礙癥狀[3]，還可能伴有認知功能障礙、情緒障礙以及自主神經(jīng)功能失調等非運動癥狀。PD的病因及發(fā)病機制十分復雜，至今尚未研究透徹。目前存在多種發(fā)病機制學說，包括興奮性神經(jīng)毒性學說、線粒體功能障礙學說、免疫炎癥學說、氧化應激學說以及自噬抑制學說等。其中興奮性神經(jīng)毒性學說認為，興奮性氨基酸(EAA)的毒性機理可能是通過谷氨酸(Glu)和天門冬氨酸(Asp)的大量積聚或失活從而導致多巴胺神經(jīng)元的凋亡[4]。線粒體功能障礙學說認為，線粒體功能發(fā)生紊亂，觸發(fā)一系列氧化代謝反應，使細胞功能減少，神經(jīng)元不能儲存能量，最終耗竭而死[3]。免疫炎癥學說認為，黑質致密部小膠質細胞的激活，可促進有毒細胞因子和活性氧的釋放，導致神經(jīng)元損傷[5]。氧化應激學說認為，與腦內(nèi)其他部位相比，黑質致密部暴露于較高水平的氧化應激狀態(tài)[6]。機體內(nèi)的氧化作用和抗氧化作用失衡，產(chǎn)生大量活性氧自由基(ROS)，從而觸發(fā)神經(jīng)細胞損傷[7]。自噬抑制學說認為，與帕金森病相關的基因SNCA、LRRK2、PINK1/PARKIN、ATP13A2、GBA及VPS35中任一基因發(fā)生突變會使自噬功能損傷，導致神經(jīng)退行性病變[8]。

然而，PD的病因復雜，上述學說中的任一單一學說均不能完全闡述PD的發(fā)病機制。研究認為，遺傳因素可能是PD發(fā)病的內(nèi)因，環(huán)境因素可能是其外因[5]。興奮性神經(jīng)毒性、線粒體功能障礙、免疫炎癥、氧化應激、自噬抑制等各種致病因素又可能相互影響，共同導致PD的發(fā)生。在PD患者中介導線粒體自噬的致病基因PINK1和PARKIN出現(xiàn)障礙，線粒體自噬清除作用被抑制，導致受損線粒體清除障礙，受損線粒體在細胞內(nèi)堆積，活性氧大量產(chǎn)生造成神經(jīng)元損傷[8]。同時，大量研究證實，線粒體復合物I(NADH)受到抑制可以影響ATP的合成，使ROS生成增加，ROS又可以導致mtDNA的損傷并觸發(fā)線粒體損傷與氧化應激之間形成惡性循環(huán)[7]。另有研究指出，突觸核蛋白基因(SNCA)編碼的蛋白可以自身聚集形成淀粉樣結構，引起多巴胺能神經(jīng)元變性，也可以直接或間接激活小膠質細胞，引起一系列免疫炎癥反應，損傷多巴胺能神經(jīng)元[5]。而大量的多巴胺能神經(jīng)元損傷、凋亡，且無法再生，就會導致紋狀體內(nèi)多巴胺濃度下降，使大腦興奮和抑制的神經(jīng)反饋調節(jié)失衡，最終引發(fā)帕金森病。

2 PD的治療藥物

目前臨床上用來治療PD的藥物包括擬多巴胺類藥和中樞膽堿受體阻斷藥。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這兩類藥物合用可增強療效。在正常情況下，多巴胺和乙酰膽堿兩種神經(jīng)遞質相互對抗，處于動態(tài)平衡狀態(tài)。PD患者由于中腦黑質致密部病變，多巴胺合成減少，腦內(nèi)多巴胺濃度水平低，使多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)功能失調。擬多巴胺類藥能夠提高腦內(nèi)多巴胺濃度，延緩多巴胺的分解代謝，提高身體對于多巴胺的敏感性，從而改善患者的運動和認知功能障礙等癥狀。常用的藥物包括左旋多巴、多巴胺脫羧酶抑制藥、多巴胺受體激動藥、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制藥、金剛烷胺[2]等。中樞膽堿受體阻斷藥則是通過抑制乙酰膽堿，恢復紋狀體多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)之間的平衡，一般以苯海索[2]為代表藥物。

2.1 復方左旋多巴(左旋多巴—外周多巴胺脫羧酶抑制劑復方制劑) 左旋多巴是目前治療PD的一線藥物。左旋多巴在腦內(nèi)通過脫羧酶轉化為多巴胺，補充紋狀體多巴胺的不足，使紋狀體內(nèi)多巴胺與乙酰膽堿的比例失衡得到改善，從而發(fā)揮治療PD的作用。但長期使用左旋多巴會帶來明顯的不良反應和藥效減退，具體表現(xiàn)為左旋多巴單獨給藥會降低療效，同時引起很多外周性和中樞性的副作用，如消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能紊亂、運動障礙以及神經(jīng)系統(tǒng)異常等。所以通常采用多巴胺脫羧酶抑制劑(如卡比多巴、芐絲肼等)與其合并成復方制劑進行臨床治療，不僅可以增強藥效、減少副反應，還能減少用藥劑量。復方制劑一般為美多巴、卡左雙多巴等。

2.2 多巴胺受體激動藥 此類藥物也是治療PD的常用藥物，能直接刺激紋狀體突觸后的多巴胺受體，具有保護和修復神經(jīng)功能，其代謝不會產(chǎn)生自由基和發(fā)生氧化應激。因此，該藥具有較輕的毒副作用，可以針對PD癥狀較輕的患者單獨給藥，也可以與復方左旋多巴聯(lián)合應用，進一步加強治療效果，降低左旋多巴的劑量和減輕癥狀波動現(xiàn)象等不良反應。第一代多巴胺受體激動劑代表性藥物有溴隱亭、培高利特、麥角乙脲等，它們與左旋多巴合用并沒有達到預定治療效果，并出現(xiàn)了較重的毒副作用，現(xiàn)已使用較少。近期以卡麥角林、普拉克索、他利克索和羅匹尼羅等為代表的新型選擇性多巴胺受體激動劑逐漸替代該類第一代藥物的使用[9]。

最新研究[10,11]表明，普拉克索聯(lián)合美多巴治療PD，能明顯改善患者的震顫現(xiàn)象，減少療效減退和開關現(xiàn)象的發(fā)生，且其效果明顯優(yōu)于單獨使用美多巴，具有較為廣闊的發(fā)展前景。

2.3 B型單胺氧化酶抑制劑 此類藥物選擇性作用于B型單胺氧化酶(MAO-B)受體，抑制其在代謝過程中產(chǎn)生自由基及由自由基引發(fā)的氧化應激，提高黑質神經(jīng)元的活性。目前應用得較多的藥物是雷沙吉蘭和司來吉蘭，兩者互為結構類似物，但是前者的抑制作用約是后者的5～10倍。雷沙吉蘭單一用藥治療早期PD，起效迅速溫和，針對中晚期PD與左旋多巴聯(lián)合用于改善患者運動功能，對于延長“開”期時間、減輕“關”期癥狀方面均有較好的治療作用[12]。司來吉蘭具有較強的抑制多巴胺降解功能，增加多巴胺在腦內(nèi)的濃度，從而減輕患者運動功能障礙。

2.4 兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制藥 COMT主要在神經(jīng)細胞外抑制多巴胺，所以能夠采取單獨給藥[4]。目前應用的藥物有恩他卡朋和托卡朋。其中恩他卡朋在1999年被美國FDA批準上市，常與左旋多巴合用，能有效延長左旋多巴半衰期，可有效改善患者的臨床癥狀，服用后患者也會伴有不良反應。托卡朋藥理作用與臨床應用均同恩他卡朋，但托卡朋能通過血腦屏障，同時抑制外周和中樞COMT[2]。但其不良反應會導致肝功能衰竭，目前已撤出歐洲市場，在我國和美國仍有使用。

2.5 金剛烷胺 此類藥物的作用機制涉及多個環(huán)節(jié)：促進黑質—紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺、抑制多巴胺再攝取、直接激動多巴胺受體以及較弱的抗膽堿作用[2]。近年發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺的作用機制也與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor)有關。臨床發(fā)現(xiàn)該藥的不良反應少，但作用效果不佳，長期用藥可出現(xiàn)踝部水腫和網(wǎng)狀青斑。

在PD早期治療中，B型單胺氧化酶抑制劑可以作為最佳的初始藥物，因為該藥物不僅不良反應少且輕，而且可以減慢癥狀發(fā)展，延遲左旋多巴的使用。而對于初始癥狀較嚴重的患者，左旋多巴或多巴胺受體激動藥通常是初始應用藥物。隨著病情的發(fā)展，患者應及時調整用藥方案或者選用聯(lián)合用藥，以改善癥狀和延長生命。