免疫系統的“御敵”與“維穩”

劉宗柱

(山東省青島農業大學生命科學學院 266109)

劉文華

(山東省青島農業大學動物醫學院 266109)

1 免疫自穩功能

組織細胞的新舊更替并保持相對的穩定，是動物體生命活動的基礎。人體內每天都有數以億計的細胞發生自然死亡，這些細胞必須被迅速清除，從而避免死亡細胞的內容物外流而導致結構與功能紊亂。承擔清除工作的是一些專職的吞噬細胞，如巨噬細胞和未成熟的樹突狀細胞，其他如內皮細胞、間質細胞等也參與這個過程。

由基因控制的細胞程序性死亡是細胞死亡的主要方式，也稱為細胞凋亡。細胞發生凋亡的早期，釋放特定的化學信號，吸引、招募周邊的巨噬細胞、樹突狀細胞向其遷移。吞噬細胞通過其表面受體對凋亡細胞的碎片進行識別、吞噬，在溶酶體內降解成氨基酸、核苷酸、脂肪酸和單糖等基本生化分子，重新參與構建新的生物大分子。對凋亡細胞的吞噬和降解通常會抑制其他免疫細胞的參與，從而避免免疫系統對細胞內的蛋白質抗原產生免疫反應[1]。

對凋亡細胞清除的任何一個環節發生障礙，都可導致凋亡細胞在機體內的堆積。早期的凋亡細胞碎片尚能保持質膜的完整性，但之后將經歷二次壞死。二次壞死引起細胞內容物外流，就會被其他免疫細胞當作異物來處理，發生針對胞內抗原的免疫反應。一般認為，人類的系統性紅斑狼瘡、I型糖尿病等自身免疫性疾病的發生，就與免疫自穩功能的失調有關。

2 免疫監視功能

正常細胞的分裂和生長受到嚴密的調控。分布于各組織的細胞功能經過了精心的設計：選擇性表達特定的基因，低水平表達刺激細胞生長的細胞因子，以及適時啟動凋亡程序。然而，總有一些細胞，要么是在DNA復制時錯配修復機制出了問題，或者是感染了某些逆轉錄病毒，導致調控細胞生長的基因過度表達，并

且凋亡程序失效。如此原本應該受控的細胞就會發生惡變，從其周邊掠奪式地獲取各種營養，瘋狂增殖形成腫瘤。及時發現并清除掉這些危險細胞，就是免疫系統的免疫監視功能[2]。

自然殺傷細胞(NK細胞)、T淋巴細胞以及B淋巴細胞是執行免疫監視功能的重要細胞。NK細胞是淋巴細胞的一個亞群，具有廣泛的殺傷活性，被認為是識別和清除癌變細胞的“先頭部隊”。動物機體內正常細胞都會表達被稱為主要組織相容性復合體(MHC)的蛋白質，主要有MHC-I和MHC-II兩種類型。所有有核細胞都表達MHC-I并鑲嵌在細胞膜上，作為“自己人”的身份標識，從而避免被NK細胞“誤傷”。癌變細胞由于基因突變，原本表達水平很低的基因失去了控制而大量表達，其產物降解的殘余片段結合在MHC-I分子上被轉運到細胞膜表面。這些攜帶“異常”MHC-I類分子的細胞被NK細胞所識別后作為“異己”被消滅。

另有一些不表達MHC-I類分子或表達量很低的癌變細胞，則會由于沒有“自己人”的身份標識而被NK細胞所識別并清除掉。這一機制可以清除掉絕大部分變異的細胞。但由于癌變細胞具有很強的變異和增殖能力，有時候個別癌細胞會避開NK細胞的清除作用。這些殘留的癌變細胞就掙脫了免疫系統的控制而繼續發展，進而擴散至其他部位發生癌變和轉移。

3 免疫防御功能

免疫自穩和免疫監視是免疫系統清除發生異變的自身細胞的功能，而免疫防御則是免疫系統防御外源性致病原入侵的功能。從作用模式上，免疫防御可分為非特異性免疫(固有免疫)和特異性免疫(獲得性免疫)，前者形成第一和第二道防線，后者形成防御外敵入侵的第三道防線。

3.1 第一道防線 動物的皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜結構不僅是內外環境的分界，也是抵御外界微生物入侵的第一道防線：①結構致密的表皮及其附屬結構對異物起著機械阻擋作用，體表上皮細胞的更新和脫落可清除大量黏附的微生物。②纖毛—黏液轉運系統是呼吸道黏膜重要的防御屏障。氣管黏膜的杯狀細胞分泌產生黏液，覆蓋于纖毛頂端形成黏液毯，黏附吸入的細微顆粒物。纖毛的定向擺動將其輸送至喉頭部位，再經咳嗽排出。黏膜下層的免疫細胞產生的分泌型免疫球蛋白，以及其他組織細胞產生的干擾素等免疫分子構成重要的免疫屏障。③消化道黏膜分布了大量的免疫細胞，腸腔內的環境非常復雜，腸黏膜免疫系統持續受到包括致病原、共生菌和食物蛋白在內的信號刺激。因此，腸黏膜免疫系統需要依靠嚴格的調控機制來區分這些信號中的危險信號和無害信號。例如，腸道內定植有大量有益微生物，這些益生菌不表達黏蛋白酶及黏附、侵入因子，因此不會分解腸黏膜表面保護性的黏液層。而黏膜下層的樹突狀細胞、巨噬細胞和調節性T細胞等則通過產生抗炎癥的細胞因子，下調針對共生菌的免疫應答，從而維持腸道內微生物的穩定。相反，腸道內少量的病原菌可被黏膜系統識別并引起免疫保護反應[3]。

3.2 第二道防線 突破屏障結構的微生物，隨即被免疫分子和細胞所識別，即第二道防線開始發揮作用。病原微生物在結構上存在一些有別于宿主細胞而又高度保守的分子模式，稱為病原體相關分子模式(PAMP)。宿主細胞通過辨別“危險”信號發現病原體的存在，并啟動相應的信號轉導，限制和清除入侵的病原[4]。例如，雙鏈RNA是病毒侵染時產生的有別于宿主自身核酸結構的PAMP，可被宿主細胞多種受體所識別，并誘導產生干擾素。干擾素作為信號分子擴散至周圍的宿主細胞，刺激這些細胞表達產生抵抗病毒增殖的蛋白質，阻抑進入機體的病毒增殖。

非特異性免疫應答包括多種免疫細胞的活化：①皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜下層的結締組織屬于病原微生物入侵的“咽喉要道”，分布有大量的肥大細胞。肥大細胞不僅可以識別各種PAMP危險信號，還通過釋放多種細胞因子以及組織胺、前列腺素等小分子化學信號，啟動炎癥過程，向機體發出外敵入侵的警報。②中性粒細胞是循環血液中比例最大的白細胞，在炎癥部位可迅速穿透血管壁抵達“出事地點”，吞噬和清除侵入的微生物和其他異物。中性粒細胞在吞噬處理一定量的微生物后，自身也會死亡，連同細菌的分解產物等成分形成膿液。③樹突狀細胞、巨噬細胞具有吞噬消滅入侵微生物的功能。它們在降解其吞噬的微生物時，會保留這些微生物的特異性多肽片段，并將其結合在自身表達的MHC分子上，供T淋巴細胞識別。這個過程稱為抗原遞呈，是啟動特異性免疫應答的首要步驟。

3.3 第三道防線 特異性免疫又稱為獲得性免疫或者適應性免疫，是控制病原在體內擴散的最后一道防線。特異性免疫應答是一個非常復雜的生物學過程，分為致敏(抗原識別)、反應(活化、增殖、分化)和效應(處理病原)等3個階段。絕大多數細菌被抗原遞呈細胞識別、處理后通過MHC-II分子遞呈給T淋巴細胞，病毒以及細胞內感染的細菌則通過MHC-I類分子遞呈。根據特異性免疫作用的特點和方式，可分為以T淋巴細胞為核心，通過吞噬作用清除病原體和被感染細胞的細胞免疫，以及通過B淋巴細胞產生特異性抗體消滅病原體的體液免疫。

機體在免疫應答過程中，多種免疫細胞在活化的同時，也會分泌產生各種化學分子，將“危險信號”傳遞給內分泌和神經系統，對機體的新陳代謝作出適應性調整；同時，免疫細胞上也存在相應內分泌信號的受體，其分化、增殖活動受到內分泌和神經系統的調節[5]。三者相互作用、相互影響，構成復雜的神經—內分泌—免疫調節網絡，共同維持動物機體內環境的穩態。

(基金項目：青島農業大學特色名校工程“動物生理學”教材建設、動物生理學課程建設，No.XDSJP2013029)