幾丁質(zhì)酶樣3蛋白1聯(lián)合估算腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)價(jià)粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的介入治療效果

秦春堂

（河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院 焦作市第二人民醫(yī)院介入中心，河南 焦作 454000）

腎動(dòng)脈狹窄（renal artery stenosis，RAS）是臨床常見(jiàn)疾病，動(dòng)脈粥樣硬化占其病因的70%～90%，主要累及腎動(dòng)脈開(kāi)口及近段，呈進(jìn)行性加重，常引起腎血管性高血壓及腎功能損傷。心臟及腹部血管造影篩查提示粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）的發(fā)生率超過(guò)6.3%[1]。葉茂等[2]的研究結(jié)果顯示，ARAS在冠心病患者中的檢出率為12.7%～27.9%，可引起難治性高血壓，進(jìn)而可增加腦卒中、冠心病、缺血性腎病等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于ARAS一般呈慢性進(jìn)展，易被臨床醫(yī)生忽視，若不及時(shí)干預(yù)，最終極有可能引發(fā)終末期腎病或腎功能衰竭。介入治療是ARAS最有效的治療手段，重建腎動(dòng)脈血運(yùn)是其主要措施，經(jīng)皮腎動(dòng)脈支架置入術(shù)（percutaneous renal artery stenting，PRAS）創(chuàng)傷小、安全性高，已成為ARAS介入治療的首選方法，但目前尚缺乏評(píng)估ARAS介入治療效果的有效方法。近年來(lái)，由于多個(gè)大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果被公布，導(dǎo)致不少學(xué)者對(duì)PRAS治療ARAS的效果及預(yù)后提出了質(zhì)疑[3-4]。因此，本研究通過(guò)對(duì)比ARAS患者介入治療前后血壓、腎功能，尤其是幾丁質(zhì)酶樣3蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）和估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等的變化，評(píng)估ARAS介入治療的療效及預(yù)后。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年1月—2016年8月接受PRAS介入治療的78例ARAS患者的臨床資料，其中男44例、女34例，年齡45～75歲，高血壓病程3個(gè)月～14年，服用降壓藥物≤3種，單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄35例，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄43例，長(zhǎng)期吸煙史33例，合并糖尿病者25例，合并冠心病者20例，合并高血脂癥者18例。本研究經(jīng)河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡40～75歲，至少有2項(xiàng)提示動(dòng)脈粥樣硬化的影像學(xué)表現(xiàn)，如腎動(dòng)脈錐形狹窄或閉塞、偏心性狹窄、不規(guī)則斑塊、鈣化、主要累及腎動(dòng)脈近段及開(kāi)口等；（2）符合《動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄診治中國(guó)專家建議（2010）》[5]中ARAS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎動(dòng)脈主干或主要分支直徑狹窄≥60%；（3）未服用降壓藥時(shí)收縮壓≥23.94 kPa（180 mmHg）和/或舒張壓≥14.63 kPa （110 mmHg）；（4）均行PRAS介入治療，具備2014年美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)發(fā)布的PRAS專家共識(shí)[6]強(qiáng)調(diào)的相關(guān)手術(shù)指征；（5）對(duì)本研究目的和意義知情且同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）惡性潰瘍、腫瘤、房室傳導(dǎo)阻滯及急性腦梗死患者；（2）心、肺、腦、肝、腎功能不全者；（3）陳舊性心肌梗死患者；（4）急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者；（5）病情不穩(wěn)定，無(wú)法耐受PRAS介入治療者；（6）臨床病歷資料不全者。

1.3 治療方法

所有患者均行PRAS，術(shù)前1周開(kāi)始服用鹽酸樂(lè)卡地平片控制血壓，可根據(jù)患者實(shí)際血壓控制情況加用酒石酸美托洛爾，使用降壓藥物種類為1～3種，降壓目標(biāo)為＜17.23/10.64 kPa（130/80 mmHg）；采用舒伐他汀調(diào)節(jié)血脂水平，降脂目標(biāo)為血清低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜1.8 mmoL/L；術(shù)前1～3 d口服阿司匹林、氯吡格雷進(jìn)行抗血小板藥物治療。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）顯示支架置入后殘余狹窄 ＜30%，且無(wú)手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥視為PRAS介入手術(shù)成功；殘余狹窄≥30%或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如呼吸困難、吻合口狹窄、心功能受損、感染、腦梗死等，均視為PRAS介入手術(shù)失敗。術(shù)后長(zhǎng)期（至少3個(gè)月）口服阿司匹林（100 mg，1次/d）和氯吡格雷（75 mg，1次/d）。

1.4 觀察指標(biāo)

測(cè)量所有患者入院時(shí)及治療后1個(gè)月的血壓，同時(shí)檢測(cè)尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血漿CHI3L1及eGFR。采用波法動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀測(cè)定患者24 h動(dòng)態(tài)血壓，取其24 h平均收縮壓和平均舒張壓。采集所有對(duì)象外周靜脈血，并留取隨機(jī)尿。采用DCA Vantage2000糖化血紅蛋白/尿微量蛋白分析儀（德國(guó)西門子公司）及配套試劑（免疫比濁法）檢測(cè)尿微量白蛋白、肌酐，計(jì)算ACR。采用酶法檢測(cè)SCr，試劑盒購(gòu)自德國(guó)西門子公司，檢測(cè)儀器為HITACHI 7150全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CHI3L1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Quidel公司，檢測(cè)儀器為Multiskan MK3型酶標(biāo)儀（芬蘭Thermo Labsystem公司）。eGFR計(jì)算公式[7]：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×肌酐-1.154×年齡-0.203×1.233（女性×0.742）。

1.5 結(jié)果判定及分組

CHI3L1參考區(qū)間為＜38 μg/L[8]，eGFR參考區(qū)間為≥60 mL/（min·1.73 m2）[9]。根據(jù)治療后1個(gè)月CHI3L1、eGFR的檢測(cè)結(jié)果將患者分為3組：A組（20例，CHI3L1、eGFR均異常）、B組（28例，CHI3L1、eGFR任意1項(xiàng)正常）、C組（30例，CHI3L1、eGFR均正常）。

1.6 療效及預(yù)后評(píng)估

比較3個(gè)組基線資料、隨訪時(shí)間，記錄術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月血壓、尿ACR、SCr水平及腎動(dòng)脈狹窄程度。對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，隨訪截止至2017年7月31日，記錄3個(gè)組術(shù)后隨訪期間腎臟萎縮、心肌梗死等不良事件的發(fā)生情況及生存情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以x ±s表示，組間比較采用方差分析及q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線評(píng)估患者的生存情況。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B、C 3個(gè)組基線資料及隨訪時(shí)間的比較

A、B、C 3個(gè)組基線資料（性別、年齡、高血壓病程、服用降壓藥物種類、腎動(dòng)脈狹窄部位、長(zhǎng)期吸煙史、合并慢性疾病等）及隨訪時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CHI3L1水平依次降低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 A、B、C 3個(gè)組基線資料、隨訪時(shí)間及CHI3L1水平的比較

2.2 A、B、C 3個(gè)組術(shù)前、術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

A、B、C 3個(gè)組之間術(shù)前血壓、尿ACR、SCr水平及腎動(dòng)脈狹窄程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A組、B組、C組術(shù)后舒張壓、收縮壓、尿ACR、腎動(dòng)脈狹窄程度依次降低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 A、B、C 3個(gè)組隨訪期內(nèi)不良事件及生存情況的比較

A、B、C 3個(gè)組隨訪期內(nèi)不良事件發(fā)生率分別為23.33%、17.86%、6.67%，術(shù)后1年生存率分別為75.00%、92.86%、100.00%，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3、圖1。

2.4 eGFR單項(xiàng)及與CHI3L1聯(lián)合評(píng)價(jià)PRAS介入治療療效的比較

78例ARAS患者以CTA顯示支架置入后殘余狹窄＜30%，且沒(méi)有嚴(yán)重并發(fā)癥為介入治療成功。CHI3L1聯(lián)合eGFR評(píng)價(jià)PRAS介入治療療效的敏感性、特異性分別為95.65%、55.56%，明顯高于eGFR單項(xiàng)評(píng)價(jià)（敏感性、特異性分別為94.20%、11.11%）。見(jiàn)表4、表5。

表2 A、B、C 3個(gè)組術(shù)前、術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

表3 A、B、C 3個(gè)組隨訪期內(nèi)不良事件發(fā)生及生存情況的比較 [例（%）]

圖1 A、B、C 3個(gè)組的Kaplan-Meier生存曲線

表4 eGFR評(píng)價(jià)PRAS介入治療療效的比較 [例（%）]

表5 eGFR與CHI3L1聯(lián)合評(píng)價(jià)PRAS介入治療療效的比較 [例（%）]

3 討論

CHI3L1又稱軟骨糖蛋白-39、軟骨糖蛋白-40、乳腺回歸蛋白-39，其有幾丁質(zhì)結(jié)合活性，但無(wú)幾丁質(zhì)酶活性，可由上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等一系列細(xì)胞分泌，在急、慢性炎癥與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重構(gòu)等疾病過(guò)程中起著重要作用，如動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖尿病、微血管病變、支氣管哮喘、高血壓及良、惡性腫瘤等[10]。CHI3L1在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞中少量表達(dá)，但在巨噬細(xì)胞晚期誘導(dǎo)的分化階段呈現(xiàn)高表達(dá)，所以有學(xué)者認(rèn)為CHI3L1是巨噬細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志[11]。CHI3L1可能通過(guò)如下途徑發(fā)揮其功能：（1）細(xì)胞生長(zhǎng)因子樣作用。CHI3L1通過(guò)對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，也可以使蛋白激酶B磷酸化，作用于PI3K信號(hào)途徑從而參與促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂作用[12]。（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)。CHI3L1使白細(xì)胞介素1（interleukin 1，IL-1）或腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）的反應(yīng)減弱，進(jìn)而減輕凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，限制細(xì)胞外基質(zhì)降解、調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)。（3）抗凋亡蛋白作用。CHI3L1抗細(xì)胞凋亡具體作用機(jī)制并不完全清楚，但有可能是通過(guò)介導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶及蛋白激酶B的磷酸化起作用[13]。ARAS一般與慢性炎癥密切相關(guān)。有研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化從斑塊形成到斑塊破裂、脫落，直至血栓形成，各個(gè)階段都有炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與，尤其是炎癥反應(yīng)在斑塊的不穩(wěn)定中起重要作用[14]。李祥波等[15]的研究結(jié)果顯示，CHI3L1在穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊中均呈陽(yáng)性表達(dá)，且二者CHI3L1表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），亦證實(shí)CHI3L1可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，推測(cè)其主要與CHI3L1可調(diào)節(jié)ECM重構(gòu)有關(guān)，即CHI3L1可以減輕外周血白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減弱凋亡信號(hào)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，限制ECM降解，調(diào)節(jié)ECM重構(gòu)，促進(jìn)結(jié)締組織增生，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊組織增生、損傷、修復(fù)、破裂、血栓形成、鈣化、阻塞、再通等交織存在，并與多種循環(huán)系統(tǒng)疾病，如ARAS、心肌缺血、高血壓、冠心病等并存。BATINIC等[16]的研究結(jié)果顯示，外周血CHI3L1水平與冠狀動(dòng)脈狹窄病變程度呈正相關(guān)（r=0.293，P=0.014），血清CHI3L1可作為冠狀動(dòng)脈病變程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。CELIK等[18]的研究結(jié)果顯示，CHI3L1水平與血管管腔狹窄程度呈正相關(guān)。YASUDA等[19]的研究結(jié)果顯示，CHI3L1水平能夠進(jìn)行獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病患者全因死亡率或心血管死亡率，并可用于評(píng)估療效。

腎臟對(duì)灌注壓減少過(guò)程中缺氧的組織具有保護(hù)作用。對(duì)于ARAS患者而言，動(dòng)脈粥樣硬化程度是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的決定性因素之一，加之腎臟長(zhǎng)期受高血壓、高腎素、高醛固酮的共同危害，導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化、狹窄甚至完全閉塞。eGFR作為直觀反映腎功能變化的指標(biāo)已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，可早期、真實(shí)地反映腎功能變化。有研究結(jié)果顯示，腎動(dòng)脈狹窄只要達(dá)到50%即可影響腎臟灌注壓，達(dá)到70%時(shí)可使腎臟血流量顯著減少，造成腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，出現(xiàn)缺血性腎病，最終可能導(dǎo)致腎臟萎縮和腎組織纖維化，而ARAS患者腎動(dòng)脈狹窄程度與eGFR顯著相關(guān)[20]。李明浩[21]的研究結(jié)果顯示，eGFR對(duì)ARAS介入治療后血壓改善有預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究納入87例ARAS患者，在PRAS術(shù)前2周、術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行eGFR評(píng)估，以15、30 mL/min為臨界值將患者分為1、2、3級(jí)，通過(guò)比較治療前后eGFR與血壓的變化情況，分析其對(duì)PRAS療效的預(yù)測(cè)作用，結(jié)果顯示術(shù)后eGFR 1級(jí)和2級(jí)患者的血壓改善率顯著高于3級(jí)患者（P＜0.05）；納入性別、年齡、腎動(dòng)脈狹窄程度等因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示eGFR分級(jí)是影響患者血壓改善的唯一因素（比值比為1.623，P＜0.05）[21]。

本研究結(jié)果顯示，A、B、C 3個(gè)組血壓、尿ACR、SCr水平及腎動(dòng)脈狹窄程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而術(shù)后舒張壓、收縮壓、尿ACR、SCr、腎動(dòng)脈狹窄程度依次降低（P＜0.05）。表明CHI3L1、eGFR與ARAS患者治療前后血壓、ACR、SCr水平及腎動(dòng)脈狹窄程度改善效果密切相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道[16-17]一致。李學(xué)香[22]的研究結(jié)果顯示，血漿CHI3L1水平可用于評(píng)估他汀類藥物治療冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床療效。李彬等[23]通過(guò)比較eGFR較基線升高的幅度來(lái)輔助評(píng)估ARAS患者治療后血壓、血脂和血糖達(dá)標(biāo)及腎動(dòng)脈狹窄程度的改善情況。另外，賈楠等[24]的研究結(jié)果顯示，介入治療前后單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者總eGFR無(wú)明顯變化，但患側(cè)eGFR增高幅度明顯較高，且雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的總eGFR明顯高于介入前（P＜0.05）；另外，術(shù)前分側(cè)eGFR≤25 mL/（min·1.73 m2）的腎臟行介入治療后其分側(cè)eGFR可獲得最大程度的提升，因此eGFR還可用于篩選腎動(dòng)脈狹窄介入治療適應(yīng)證。本研究結(jié)果還顯示，A、B、C 3個(gè)組隨訪期內(nèi)不良事件發(fā)生率分別為23.33%、17.86%、6.67%，術(shù)后1年生存率分別為75.00%、92.86%、100.00%，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以CTA顯示支架置入后殘余狹窄＜30%，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥為PRAS介入治療成功，CHI3L1聯(lián)合eGFR評(píng)價(jià)介入治療效果的敏感性、特異性為95.65%、55.56%，明顯高于eGFR單項(xiàng)評(píng)價(jià)（敏感性、特異性分別為94.20%、11.11%）。由此表明，CHI3L1聯(lián)合eGFR對(duì)ARAS介入治療療效及預(yù)后評(píng)估均有重要價(jià)值。由于目前對(duì)CHI3L1在ARAS中的應(yīng)用研究較少，本研究例數(shù)亦有限，其與eGFR聯(lián)合評(píng)價(jià)ARAS介入治療的臨床效果仍需進(jìn)一步論證。