小柴胡湯合旋覆花湯聯合小劑量甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進臨床研究

雷 佳，鄧秀敏，劉世巍，劉夢瑤

中國中醫科學院望京醫院(北京100102)

主題詞 甲狀腺疾病/中西醫結合療法 小柴胡湯 @旋覆花湯

甲狀腺功能亢進是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而導致的一系列以代謝亢進為主要表現的疾病，近年來隨著人們生活水平的提高以及飲食結構的變化，本病發病率明顯升高[1]。甲亢患病率在歐洲為0.8%，美國為1.3%，男女比例約為1:4-6，甲狀腺功能亢進隨年齡增長，女性更高[2]。目前認為，甲亢的病因80%源于Graves病，而Graves病的主要特征即就是血清中存在針對甲狀腺細胞TSH受體的特異性自身抗體，即TRAb，TRAb的兩種亞型中，TSAb(促甲狀腺激素受體刺激性抗體)的滴度情況與甲亢的發生發展密切相關。目前，甲亢的治療西醫主要以抗甲狀腺藥物(ATD)為主，此類藥物治療周期漫長，易反復，且容易造成一系列不良反應。這正是中藥的優勢所在，筆者采用經方小柴胡湯合旋覆花湯聯合小劑量甲巰咪唑治療甲亢數10例，療效較好。本研究擬以本科門診的60例甲亢患者為研究對象，依據隨機、對照原則，分為觀察組與對照組，對比兩組的臨床療效、不良反應發生率、隨訪6個月后病情反跳率。

資料與方法

1 一般資料 納入2016年9月至2017年12月中國中醫科學院望京醫院內分泌科門診確診為甲狀腺功能亢進患者60例，均以甲狀腺腫大，煩躁，易怒，多汗，心率快，消瘦易饑等為主要臨床表現，依據隨機數字表分為觀察組30例，對照組30例。觀察組：男性6例，女24例；年齡18～57歲，平均(36.9110.74)歲；病程平均(10.463.21)個月。對照組：男性7例，女23例；年齡22～60歲，平均(37.4510.99)歲；病程平均(9.083.12)個月。兩組患者一般資料結果統計顯示不具有統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：符合《中國甲狀腺疾病診斷指南》[3]中甲狀腺功能亢進西醫診斷標準，且中醫辨證符合《實用中醫內科學》[4]、《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中肝郁火旺、痰瘀互結型者；年齡18～65歲的成年患者；無其他嚴重內科疾病如心腦血管疾病、肝炎、結核病、糖尿病、腎病等；簽署知情同意書者。

排除標準：甲亢危象；有明顯壓迫癥狀需手術治療者；合并嚴重的心、肝、腎功能不全以及造血功能障礙等其他原發性疾病；長期服用對甲狀腺功能有影響的西藥不能停藥者；妊娠、哺乳期婦女；未按規定服藥，無法判斷療效；患有精神疾病者。

2 治療方法 兩組患者均按照《中國甲狀腺疾病診治指南》[3]要求予以低碘、高熱飲食、高維生素等基礎治療。觀察組：在基礎治療的同時給予小柴胡湯合旋覆花湯聯合小劑量甲巰咪唑(國藥準字J20171078)。方中包括旋覆花、醋柴胡、夏枯草、浙貝各10 g，炒白芍、赤芍各15 g，黃芩6 g，法半夏9 g。若肝火上炎，目赤腫痛者，加青葙子，密蒙花；心煩、不寐者，佐以蓮子心，淡豆豉；若頸部脹痛不適者，加三棱、莪術；若失眠不寐者，加炒酸棗仁、百合，每劑中藥水煎服，取汁200 ml，分早晚兩次溫服，1劑/d。另予甲巰咪唑10 mg/次，1 次/d，在甲狀腺功能指標正常后甲巰咪唑用量調整為2.5～5 mg/d 維持。對照組：在基礎治療的同時給予甲巰咪唑，初始劑量10 mg/次，3次/d。平均4周復查甲功五項、TSAb，治療過程中甲巰咪唑用量根據患者病情可適當調節劑量(15～40 mg/d)，最大量不超過 60 mg/d。4周為1個療程，兩組患者均服藥3個療程。隨訪6個月。

3 療效評價標準 甲狀腺激素水平，采用化學發光免疫法測定 FT3、FT4、TSH；甲狀腺自身抗體水平 采用放射免疫分析試劑盒測定促甲狀腺激素受體刺激性抗體(TSAb)；安全性指標治療前后測定患者肝功、血常規、心電圖；隨訪6個月內兩組患者甲功的反跳情況。臨床控制：癥狀消失，脈搏、心率恢復正常，甲狀腺無震顫及血管雜音，甲狀腺激素水平恢復正常。顯效：癥狀基本消失，脈搏、心率明顯降低，甲狀腺無震顫及血管雜音，甲狀腺激素水平趨于正常。有效：癥狀有所緩解，脈搏、心率有所減慢，甲狀腺縮小，甲狀腺震顫及血管雜音有所改善，甲狀腺激素水平下降明顯。無效: 與治療前比較無變化或有所加重[5]。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組臨床控制患者11例(37%)、顯效患者12例(40%)、有效患者3例(10%)，總有效率87%。對照組臨床控制患者6例(20%)、顯效患者10例(33.3%)、有效患者3例(10%)，總有效率63.3%。兩組患者總有效率比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

2 兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 變化比較 治療前兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 指標不具有統計學差異(P>0.05)。治療后兩組患者TSAb、FT3、FT4均明顯下降，TSH值顯著高于治療前，且P<0.05具有統計學意義。治療后，觀察組與對照組TSAb抗體滴度相比，觀察組明顯低于對照組，且P<0.05；但在甲功方面兩組患者療后數據相比不具有統計學意義(P>0.05)，可能與樣本量過小或統計誤差有關，暫且不能認為觀察組治療效果不如對照組。見表1。

表1 兩組患者TSAb、FT3、FT4、TSH 變化

3 兩組患者TSAb值下降程度比較 對兩組患者治療前后TSAb差值采用兩樣本t檢驗，發現觀察組TSAb下降均值10.84IU/L，對照組TSAb下降均值5.48IU/L，觀察組對改善甲亢患者抗體滴度方面優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

4 兩組患者治療過程中肝損害發生率 在整個治療周期中，兩組均未出現脫落患者。我們發現觀察組肝功能不全患者0例(0%)，對照組肝功能不全6例(20%)，觀察組肝損害率明顯小于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

5 兩組患者治療過程中粒細胞減少發生率 觀察組在治療過程中，發現粒細胞減少1例(3%)；對照組在治療過程中，發現粒細胞減少5例(16.7%)。觀察組粒細胞減少發生率小于對照組，可能由于樣本含量過少，差異不具有統計學意義(P>0.05)。

6 兩組患者隨訪6個月后病情反跳率 觀察組隨訪6個月病情反跳2例(6%)，對照組隨訪6個月因減藥出現病情反跳8例(26.7%)，觀察組反跳率小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

討 論

祖國醫學認為，甲亢隸屬“癭病”范疇，“喜癭有核瘰瘰耳”是古人早期對癭病特征的認識。少陽初升之陽，其氣畏郁，小柴胡湯開郁結以治郁證首當其沖[6]。小柴胡湯合旋覆花湯，二方合用，加減化裁，一則為增強疏達肝氣之功，使肝木條達，則六腑之氣通達無阻；二則為增益化瘀散結之效，使氣滯、痰凝、瘀血消而散之。方中醋柴胡，苦，微寒，主“酸入肝”，選用藥味偏酸之醋柴胡可以增加其升散之性，增強其疏肝作用[7]。黃芩，其味苦，主降少陽之相火，具有清瀉肝火之功。柴胡、黃芩二藥合用，清中有散，少陽經受邪并累及肝經,內寓少陽相火郁而化熱,《素問·至真要大論》曰: “火淫于內，以苦發之”，黃芩、柴胡二者同為苦味，可發肝膽內郁之少陽相火[8]。旋覆花辛苦溫，歸肝經， 《神農本草經》[9]中關于旋覆花有記載：“主結氣，脅下滿，驚悸，除水，去五臟間寒熱，補中下氣”,此為走散之藥，善行脅肋之氣，其味咸，又兼備軟堅散結之功，重用旋覆花10 g，意在通行胸脅瘀滯結氣。白芍，性平，具有養血柔肝，平抑肝陽之功。赤芍味苦，長于清熱涼血，散瘀止痛。“芍藥主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，止痛，益氣”，二芍共用，寓散于補，一散一斂，調和肝經之氣血。半夏味辛，性溫，善消痞散結；夏枯草辛、苦、寒，歸肝膽二經，長于清肝瀉火，散結消腫，明目；浙貝母味苦，性寒，取其清熱化痰，解毒散結之功。半夏、夏枯草、浙貝三藥合用，共助旋覆花消癭散結之功。全方諸藥相配，以疏肝行氣，散結消癭為主，養血柔肝為輔。停藥后甲功反彈甚至導致藥物性甲減等諸多問題。臨床研究發現中藥可調節機體免疫，影響淋巴細胞蛋白質表達譜的變化[10]。劉曉斌等[11]指出小柴胡湯能升高LL-2水平，降低IL-6水平，減輕肝損傷，調節機體免疫功能。柴胡皂苷d、黃芩苷為柴胡、黃芩的主要活性成分，兩者均對CCL4誘導活化后的HSC的分泌功能、TLR4和NF-κBp65基因及蛋白的表達，從而抗肝纖維化[12]。現在藥理研究表明旋覆花的主要特征性化學成分是倍半萜類，具有抗炎癥、抗氧化、抗肝損傷等一系列的功效[13]，張建軍等[14]在對赤白二芍的現代臨床應用評述中提出，白芍總苷可通過調節中樞單胺類類神經遞質發揮抗抑郁作用，與白芍疏肝解郁，平抑肝陽相符；赤芍水提物可調節不同蛋白點，降低內毒素，從而達到解熱、鎮痛、抗炎的作用，與赤芍清熱涼血、化瘀止痛的療效相符。柴胡、白芍、夏枯草、浙貝等藥組成的中藥復方能降低甲狀腺自身抗體及相關細胞因子水平，減輕其甲狀腺超微病理損傷，減緩甲狀腺細胞凋亡[15]。