多奈哌齊聯合重復經顱磁刺激對老年性癡呆患者認知功能和尿AD7c-NTP水平的影響

李 亮，周 立

(四川省內江市第一人民醫院神經內科，四川 內江 641000)

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)為常見癡呆類型，是一種老年人群高發的認知障礙性疾病，主要表現為記憶力減退、認知功能障礙、語言能力丟失，常伴不同程度的精神、情感異常。隨著我國人口老齡化日趨嚴重，AD發病率逐年增高，流調報告顯示，我國65歲以上人群AD發病率達3%～6%，已成為威脅人類生命的第4大殺手[1]。目前，AD治療仍以藥物治療為主，臨床主要采取以鹽酸多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑進行治療，雖可取得一定效果，但仍欠滿意。近年來，非藥物治療手段逐漸取引起臨床關注。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創、安全性高的治療新技術，已在神經精神科領域取得廣泛運用，可有效改善神經疾病患者認知功能[2]。而關于rTMS治療AD的報道仍較少見，本研究將rTMS技術運用于AD治療，取得良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2017年4月我院收治70例AD患者。納入標準：①符合《美國精神疾病診斷和統計手冊(第5版)》(DSM-5)中關于AD診斷標準[3]；②年齡65～85歲，病程6個月～3年；③頭顱影像學檢查示腦萎縮，且排除其它類型腦器質性病變；④阿爾茨海默病病理行為評定量表(behavioral pathology in Alzheimer disease，BEHAV-AD)評分不低于8分，蒙特利爾認知功能測量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分介于10～25分；⑤患者及其監護人對研究知情同意。排除標準：①血管性癡呆者；②既往存在腦卒中病史或精神疾病史者；③嚴重聽覺及語言功能障礙而無法完成相關測評者；④入組前2周內有使用過乙酰膽堿酯酶抑制劑治療者。本研究經我院醫學倫理委員會批準，將入組患者按信封法分為對照組和觀察組各35例。對照組男21例，女14例；年齡(77.16±5.33)歲；病程(4.64±1.15)年；體質量指數(BMI)(22.39±3.21)kg/m2；受教育年限(7.57±1.41)年；合并疾病：高血壓13例，糖尿病7例。觀察組男19例，女16例；年齡(76.44±5.71)歲；病程(4.81±1.25)年；BMI(22.39±3.61)kg/m2；受教育年限(7.59±1.65)年；合并疾病：高血壓15例，糖尿病6例。兩組基線資料比較差異無統計學(P>0.05)。

1.2方法對照組予鹽酸多奈哌片(國藥準字H20030472，江蘇豪森藥業股份有限公司)口服治療，初始劑量為5 mg/d，每天睡前服用一次；根據患者持續用藥4周后耐受情況(若耐受良好)，可逐漸增加劑量至10 mg/d，持續治療12周。觀察組在對照組基礎上加用rTMS治療：采用Magpro R30型rTMS治療儀(丹麥Medtronic公司生產)，“∞”字型線圈。治療時，指導患者安靜平臥，將刺激線圈置于患者顱骨表面，保持相切狀態，線圈圓圈相嵌處中心點對準目標刺激點，對左、右側前額葉背外側腦區進行刺激，刺激頻率為10 Hz，強度為80%運動閾值，依次行左側腦區、右側腦區刺激，均以30個序列刺激，刺激量為20個脈沖/序列，每刺激2 s再間歇28 s，每側均刺激時間均為15 min，總共治療20次。其中，前1～4周，每2 d治療1次，每周3次，從第5周起，每周治療1次，直至療程結束。

1.3觀察指標①認知功能：分別于治療前及治療12周后采用AD評估量表認知量表(ADAS-cog)、簡易精神狀態檢查表(MMSE)及MoCA評定患者認知功能；ADAS-cog量表總分75分，評分越高表示認知損傷嚴重程度越大；MMSE與MoCA量表總分均為30分，均以評分越高表示認知功能越好。②精神行為：分別于治療前及治療12周后采用BEHAV-AD評價患者精神行為，總分75分，評分越高表示精神行為癥狀越嚴重。③日常生活能力：分別于治療前及治療12周后以改良Barthel指數量表(MBI)評價患者日常生活能力，評分越高表示日常生活能力越好。④腦功能：分別于治療前及治療12周后采用腦電圖(EEG)ERP64導聯系統進行事件相關電位檢測，記錄P300波幅、潛伏期；潛伏期越長，波幅越低，表示認知功能越差。⑤生化指標：分別于治療前及治療12周后采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清S100B、脂聯素(ANP)水平及晨尿神經絲蛋白(AD7c-NTP)水平。⑥安全性：隨訪記錄治療過程中不良反應發生情況，并定期行血常規、尿常規、血生化、心電圖等檢查。

1.4統計學方法應用SPSS 19.0軟件處理數據，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組治療前后各量表評分比較治療前，兩組BEHAV-AD、ADAS-cog、MMSE、MoCA、MBI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組BEHAV-AD、ADAS-cog評分較治療前降低，MMSE、MoCA、MBI評分較治療前升高，且觀察組較對照組上述指標改善更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后各量表評分比較 (分)

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.2兩組治療前后P300潛伏期、波幅比較治療前，兩組P300潛伏期、波幅比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組P300潛伏期較治療前縮短，波幅較治療前增大，且觀察組較對照組P300潛伏期縮短，波幅增大(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較治療前，兩組血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組血清S100B較治療前降低，ANP較治療前升高，晨尿AD7c-NTP較治療前降低，且觀察組較對照組上述指標改善更顯著(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后P300潛伏期、波幅比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

表3 兩組治療前后血清血清S100B、ANP及晨尿AD7c-NTP水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.4安全性評估治療過程中共出現13例不良反應，其中觀察組4例惡心、嘔吐，3例頭痛，對照組3例惡心嘔吐，3例頭痛，兩組不良反應發生率比較(20.00% vs 17.14%)差異無統計學意義(χ2=0.094，P>0.05)，且所有不良反應均較輕微，可自行消退，不影響治療進行；此外，血常規、尿常規、血生化、心電圖等檢查均未見明顯異常。

3 討論

AD為老年人常見病、多發病，臨床表現主要體現在精神行為異常、認知功能損害及生活能力下降。AD發病機制至今仍不明確，目前認為，其發生與乙酰膽堿(Ach)含量變化直接相關[4]。眾多研究表明，AD患者大腦皮層、海馬、前額葉系統等多個區域膽堿能神經元減少，Ach含量下降，從而引起精神行為異常及學習記憶等認知功能受損[5，6]。多奈哌齊可通過抑制乙酰膽堿脂酶活性，提高腦組織神經突觸間Ach含量，從而改善AD患者學習記憶能力，提高認知功能及日常生活能力，已成為AD治療的首選藥物[7]。然而，臨床實踐發現，長期使用多奈哌齊雖可減輕AD患者臨床癥狀，但仍僅是延緩病情進展，而無法實現病情逆轉。因此，尋找更多安全有效的治療方案，以盡可能恢復患者正常認知功能始終為臨床研究熱點。

國外研究顯示，采用高頻rTMS技術刺激AD患者大腦前額葉，可有效改善患者精神行為、認知功能，提高患者日常生活能力[8]。有學者指出，高頻rTMS可能通過重塑腦組織神經網絡，介導記憶編碼過程，從而增強AD患者記憶能力，發揮治療作用[9]。另有研究認為，rTMS可促進皮層腦血流，改善腦能量代謝及突觸遞質傳遞效能、抑制細胞凋亡而提高AD患者認知功能[10]。本研究采用ADAS-cog、MMSE、MoCA量表及P300事件相關電位評價AD患者認知功能。ADAS-cog為AD患者認知功能重要評估量表，MMSE為國際公認的具有高度可靠性的認知缺損評估工具，MoCA輔助可反映輕度認知損傷。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組較對照組ADAS-cog評分明顯降低，MMSE、MoCA明顯升高，這與過婷等[11]研究結果類似，表明多奈哌齊聯合rTMS可有效提高AD患者認知功能。事件相關電位可作為認知功能的客觀評價指標。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組較對照組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯增大，進一步輔證rTMS有助于延緩腦功能衰退，改善AD患者認知功能。同時，本研究亦顯示，治療12周后，觀察組較對照組BEHAV-AD明顯降低，MBI評分明顯增高，表明多奈哌齊聯合rTMS治療AD，可促進患者精神行為改善、生活能力提高。此外，兩組治療過程中均無明顯不良反應，表明聯合治療安全性良好。

AD發生進展與多種因子有關聯，評估相關因子變化有助于病情及預后的評估。S100B主要由星形膠質細胞分泌，對保證神經元正常結構、神經遞質分泌、腦組織信號轉導有著重要作用。研究表明，AD患者血清S100B水平與認知損害嚴重程度呈正相關[12]。ANP是由脂肪細胞分泌的特異性蛋白，其可介導腦神經信號通路，而發揮腦功能調控作用，在AD發病中作用逐漸引起重視。研究顯示，AD患者ANP水平明顯低于健康體檢者，且其水平與MMSE評分呈正相關[13]。近年研究發現，AD患者腦組織及尿液AD7c-NTP水平可出現增高，被認為與AD發生有著緊密聯系，可用于AD診斷及病情評估[14]。本研究結果顯示，治療12周后，觀察組較對照組血清S100B及尿AD7c-NTP均明顯降低，血清ANP水平明顯提高，表明rTMS可有效調節S100B、ANP、AD7c-NTP表達，這可能是其增強AD治療效果的重要機制之一。

綜上所述，多奈哌齊聯合rTMS治療AD安全有效，可改善患者精神行為，增強患者認知功能，提高患者日常生活能力，其治療機制可能與調節S100B、ANP、AD7c-NTP水平有關。本研究亦存在不足，如樣本量較少，可能會造成統計數據偏差，且未對rTMS不同頻率進行分組觀察，有待進一步研究完善。