黃體酮陰道緩釋凝膠用于IVF/ICSI術后黃體支持的臨床觀察

吳妮，王曉麗

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院生殖中心，武漢 430022)

在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)輔助生殖技術中，控制性促排卵(COH)會影響黃體期的激素水平[1]，導致黃體功能不全[2]、臨床妊娠率下降、流產率增加，影響治療效果。因此，黃體支持具有促進胚胎著床及維持妊娠的重要作用。多年來，黃體酮針劑一直作為黃體支持的首選藥物，但其存在療效不理想、給藥不便、不良反應較多等問題。黃體酮陰道緩釋凝膠是一種全新的微粒化天然黃體酮陰道用制劑，有利用“子宮首過效應”[3]，可以保證子宮局部有效的黃體支持。研究表明黃體酮陰道緩釋凝膠具有與肌肉注射黃體酮相當的治療效果，且不良反應明顯減少[4]。本研究通過對我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治療的321例新鮮周期移植患者的臨床資料進行回顧性分析，比較其妊娠結局及不良反應發生情況，探討黃體酮陰道緩釋凝膠應用于IVF/ICSI-ET術后黃體支持的有效性和安全性。

一、資料與方法

1.研究對象及分組：選擇2015年3～8月在我中心進行長方案降調后的常規IVF/ICSI-ET的321例患者為研究對象，共321個新鮮周期。患者年齡24～35歲，不孕時間2～10年。納入標準：(1)年齡≤35歲；(2)使用標準黃體中期降調長方案進行COH；(3)首次接受常規IVF或ICSI助孕治療。

所納入患者按照不同的黃體支持方法分為兩組：針劑組(肌肉注射黃體酮針劑，166個周期)和緩釋凝膠組(使用黃體酮陰道緩釋凝膠，155個周期)。

2.研究方法：(1)COH：降調節：所有患者均采用黃體中期長方案降調節[5]，在COH的前一周期月經第3～5天開始B超監測卵泡發育，直到確定排卵日；或月經第5天開始口服炔雌醇環丙孕酮片(達英-35，拜耳醫藥，德國)或屈螺酮炔雌醇片(優思明，拜耳醫藥，德國)，1片/d。月經周期第21天開始每日一次皮下注射短效GnRH-a(達必佳，輝凌制藥，德國)0.05～0.1 mg/d至HCG日。月經來潮第2天測血清基礎性激素及B超下監測降調情況，GnRH-a治療約14 d后，檢查垂體降調是否成功。降調標準[6]：子宮內膜≤5 mm，卵泡直徑≤5 mm，血E2<183.5 pmol/L，FSH<5 U/L，LH<5 U/L。Gn啟動：根據患者年齡、基礎竇卵泡數等酌情給予卵泡刺激素，常規啟動劑量為150～225 U/d，每隔1～2 d行陰道B超監測卵泡發育情況，同時測血FSH、LH、E2水平，根據監測結果動態調整Gn用量。HCG扳機：當B超提示有1～2個卵泡直徑達18 mm，血E2值達平均每個優勢卵泡917.5～1 101 pmol/L時，當晚注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U，注射34～36 h經陰道B超下取卵。(2)受精方法：取卵當天根據丈夫精液情況酌情使用常規IVF或ICSI授精，受精后第3天進行卵裂期胚胎新鮮周期移植。(3)黃體支持：取卵后患者選擇應用黃體支持藥物針劑組使用黃體酮針劑肌肉注射，60 mg/d；緩釋凝膠組使用黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同8%)，90 mg/d。胚胎移植后第14天查尿/血β-HCG水平確定是否妊娠。如果血清/尿β-HCG為陰性則停藥，血β-HCG陽性患者在胚胎移植后28～30 d左右行B超檢查，見到妊娠囊者確定為臨床妊娠，觀察并記錄胚囊數量及有無宮外孕，臨床妊娠患者持續黃體支持至妊娠10～12周。

3.統計學方法：所有數據均采用 SPSS 19.0統計軟件進行分析，計量資料以 (±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

二、結果

1.兩組患者的基本資料比較：兩組患者的年齡、不孕年限、基礎內分泌值、獲卵數及平均移植胚胎數比較，差異均無統計學意義 (P>0.05)(表 1)。

2.兩種不同黃體支持方案妊娠結局比較：在321個新鮮周期中，總臨床妊娠率為57.32%(184/321)。緩釋凝膠組的臨床妊娠率、活產率均顯著高于針劑組，不良反應發生率顯著低于針劑組(P<0.05)；緩釋凝膠組的胚胎種植率、自然流產率、生化妊娠率與針劑組比較，無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者的基本資料比較 (x-±s)

表2 兩種不同黃體支持方案妊娠結局的比較(%)

注：與針劑組比較，*P<0.05

討 論

有效的黃體支持是胚胎著床和維持妊娠的重要保證[7]。自然受孕的女性可通過排卵后的黃體形成，使血液中的黃體酮在排卵后上升到一定水平，并持續到胚胎著床。胚胎著床后體內HCG會刺激黃體酮的分泌[8]，血液中的黃體酮水平能繼續支持胚胎的發育。但在輔助生殖技術中，促排卵會使患者黃體功能不全，主要有3方面因素：(1)多個卵泡發育導致雌激素濃度異常升高、大劑量HCG扳機、孕酮濃度升高，均會減少LH分泌，導致黃體功能缺陷；(2)GnRH-a降調對垂體的抑制作用會導致內源性LH分泌不足；(3)取卵時顆粒細胞丟失，導致黃體功能低下。因此，在IVF/ICSI術后給予及時有效的黃體支持[9-10]，可改善患者黃體功能缺陷，提高著床率和臨床妊娠率。

雖然孕激素和 HCG也可用于黃體支持，但HCG有導致卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生的風險，因此臨床上使用孕激素做黃體支持的更多，而肌肉注射黃體酮針劑是最傳統的方式，該方式價格便宜，療效已被公認。但黃體酮針劑為油性，且需每日肌注，長期肌肉注射容易引起局部發生嚴重的變態反應[11-13]，導致無菌膿腫形成，臀部注射部位會發生硬結、感染、吸收不完全等，從而影響治療效果，并且對注射部位反復穿刺容易誘發脂膜炎[14]。同時長期肌肉注射給患者帶來諸多不便及痛苦，增加患者每日往返醫院的次數。由于油劑黃體酮藥物的半衰期較長，對于已經形成的硬結、膿腫及其他變態反應所需恢復的時間較長。

黃體支持的靶器官是子宮，全身給藥方式并不能反映子宮內膜的孕酮濃度。國外有學者通過體外模型實驗證實了黃體酮陰道緩釋凝膠的子宮首過效應，并顯示黃體酮濃度在子宮內膜呈穩定性變化[15]。黃體酮陰道緩釋凝膠是一種全新的微粒化天然黃體酮陰道用制劑，通過陰道上皮吸收并擴散至宮頸、宮體，同時完成從子宮內膜向肌層的擴散，黃體酮在子宮局部可以達到較高濃度并發揮作用，吸收入血的比例低，血藥濃度顯著低于肌肉注射途徑，有效降低了全身副反應的發生風險。與肌肉注射黃體酮相比，陰道用藥具有使用更方便、無痛苦且吸收充分，能減少不良反應的優勢。黃體酮陰道緩釋凝膠由于其持續釋放性，黃體酮的吸收延長，吸收半衰期約為25～50 h，清除半衰期為5～20 min。藥代動力學表明其吸收率高于清除率，藥物在陰道內可長時間釋放黃體酮。另外，黃體酮陰道緩釋凝膠可以鎮靜子宮，松弛子宮平滑肌，可有效降低子宮在胚胎移植時的宮縮頻率，從而提高妊娠率。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠為IVF/ICSI術后進行黃體支持的患者帶來了新的選擇，與傳統黃體酮針劑相比，其使用簡單方便、無痛苦且不良反應小，可以明顯提高臨床妊娠率和活產率，幫助患者獲得更好的臨床結局。