2型糖尿病相關認知障礙發生機制的研究進展

吳林秀　覃小雙

[摘要] 隨著老齡化進程的加速和生活方式的改變，糖尿病（DM）在全球范圍內發病率日益增高并持續增長；阿爾茨海默病（AD）以智能損害為主，是目前為止臨床上最常見的一種老年癡呆疾病；輕度認知障礙（MCI）屬于阿爾茨海默病的前期階段，尚未達到癡呆的診斷標準，但轉化為癡呆的危險性較高。2型糖尿病（T2DM）是MCI和AD重要的獨立危險因素，如能在MCI階段進行干預可以改善受損的認知功能，繼而減少癡呆的發生。該文重點綜述2型糖尿病相關認知障礙的發生機制研究進展，為AD早期發現和早期干預提供依據。

[關鍵詞] 2型糖尿病；阿爾茨海默病；輕度認知障礙

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）08（a）-0194-03

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由復雜的環境因素和遺傳因素共同作用引起的內分泌代謝疾病，其主要特征是慢性高血糖。由于老齡化人口的增加以及生活方式的改變，其在全球范圍內其發病率日益增高并將持續增長[1]。糖尿病已經成為嚴重危害人民健康的重要慢性非傳染性疾病。據統計，全球范圍內的DM人數已從2000年的1.51億增加到2010年的2.85億；根據中華醫學會在2007—2008年間對在我國14個省市進行的糖尿病流行病學調査結果，我國20歲以上成人糖尿病的患病率為9.7%，總數約9 240萬，達世界之最。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） 是一組原發性退行性腦變性疾病，其病因未明、發病機制尚未清楚，表現為記憶丟失并逐漸進展為嚴重癡呆。截至2050年，全世界將有2 660萬阿爾茲海默病患者，我國每年約約30萬阿爾茨海默病患者[2]。2011年美國國立老年研究所和AD協會推薦了新的AD診斷標準。AD的疾病過程被認為為連續的，包括輕度認知障礙前期（pre-MCI）、輕度認知障礙期（MCI）和癡呆期3個階段[3]。輕度認知障礙（Mild Cognitive Impairment， MCI）的患者其病理學上存在癡呆的早期病理學改變，但還沒有達到癡呆的診斷標準，不過輕度認知障礙轉化為癡呆的危險性很高。研究[4]表明，輕度認知障礙患者轉化為AD的速率每年為10%～15%，6年后MCI轉化為AD的機率更是高達80%。既往關于AD 的研究多集中在癡呆期，但是這個階段患者神經元已經大量死亡，因此針對該階段所開發的藥物效果甚微，很難逆轉病程。實際上當MCI患者的認知表現達到了 Petersen標準時，他們腦內神經元組織早已經顯著受損。因此，在MCI階段就馬上進行干預，對于維持患者現有的的病變不再進展，或者改善受損的認知功能更有意義，繼而減少癡呆的發生，于是針對于阿爾茨海默病的早期階段MCI的相關危險因素的研究受到越來越多的關注。

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2）是MCI和AD重要的獨立危險因素[5]。DM患者發生認知功能改變的風險較非糖尿病患者的1.2～1.5倍，發生癡呆的風險為非糖尿病患者的1.6倍，其發病機制尚未完全闡明。筆者通過查閱國內外相關文獻，現將目前有關2型糖尿病相關認知障礙發生機制的研究進展綜述如下。

1 胰島素抵抗（Insulin Resistance IR）

胰島素對于維持腦正常功能具有重要作用。胰島素在腦內除了普通的代謝功能，同時也是神經營養因子，對于神經元生存和生長具有明顯的作用[6]。郭連雨等[7]的研究說明胰島素抵抗可能影響糖尿病患者的認知功能。其研究結果顯示2型糖尿病合并輕度認知障礙的患者，其胰島素抵抗程度要高于無認知功能障礙。胰島素抵抗與認知功能減退可能與下列機制有關：①胰島素可以調節β淀粉樣蛋白的釋放以及清除。當胰島素抵抗時，β淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多，Aβ具有神經毒性，可以促進神經元的退行性變化。②胰島素抵抗時可以導致Tau蛋白過度磷酸化，繼而微管解體，神經纖維纏結，使神經細胞凋亡，導致認知障礙的發生[8]。也就是說胰島素抵抗與β淀粉樣蛋白以及Tau蛋白的累積密切相關，而β淀粉樣蛋白是老年斑塊的主要成分，Tau蛋白是神經元纖維纏結的主要成分。β淀粉樣蛋白、Tau蛋白這兩種神經病理學特征都是阿爾茲海默氏病的標志[9]。③海馬和部分腦皮質存在高密度的胰島素受體。當胰島素抵抗時，胰島素轉運異常受體障礙或胰島素受體后信號通路發生異常[10]，導致胰島素功能障礙。繼而影響腦內葡萄糖代謝以及神經的營養作用，使得腦組織出現了神經生理功能改變，老化加速，促進了認知障礙的發展。④胰島素抵抗時，糖原合成酶的活性被抑制，體內糖原合成減少，血糖增高，糖毒性通過微血管病變使局部神經元受損。亦能通過氧化應激、AGEs 的蓄積等途徑對腦組織產生直接毒性作用。因此有學者研究使用胰島素治療確認是否可以改善患者認知障礙的程度。有研究證明[11]，通過鼻給胰島素直接提高腦內胰島素水平，該方法在不影響血漿胰島素和血糖水平的情況下，證明可以改善早期AD患者的語言記憶。

2 β-淀粉樣蛋白（Aβ）

血清β淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多是T2DM發生認知功能減退的生化標志物。糖尿病合并輕度認知障礙患者的腦白質和海馬體出現Aβ沉積，繼而腦細胞凋亡。Aβ可競爭性結合到胰島素受體上，從而影響胰島素信號轉導，神經元缺乏能量而逐漸凋亡。腦內Aβ的積聚可導致神經軸突的退行性變和神經元的丟失[12]，促進認知障礙的病情發展。Alasia等[13]通過細胞培養發現，Aβ可直接引起腦細胞的調亡。動物實驗[14]發現，糖尿病大鼠處于高血糖狀態（>16.0 mmol/L）時，腦內Aβ清除能力下降。在蔣曉真等[15]的研究中，糖尿病MCI患者的Aβ升高，且受HbA1c、MoCA評分影響，提示糖尿病患者的認知功能減退可能與Aβ的升高相關。

3 Tau蛋白過度磷酸化

Tau 蛋白是神經元胞漿內的微管相關蛋白，能與微管蛋白結合，并對微管的形成起促進和穩定作用的，參與維持軸突信息傳遞、細胞形態、細胞分裂等生理活動。正常成熟腦內Tau 蛋白磷酸化位點較少，平均每分子含 2～3 個磷酸基團。而研究結果顯示胰島素抵抗和2型糖尿病海馬中磷酸化Tau 蛋白的表達增加。在AD患者神經系統中，Tau蛋白發生過度磷酸化，形成神經原纖維纏結，隨后導致神經細胞骨架破壞、神經突回縮、突觸連接斷裂、神經細胞功能障礙甚至死亡。糖原合成激酶- 3β是 Tau蛋白的重要磷酸激酶，Tau 蛋白的磷酸化程度取決于蛋白激酶和蛋白酸酯酶的活性。由于胰島素抵抗的原因， 外周胰島素水平下降后，胰島素信號傳導途徑下調，導致Tau 蛋白磷酸化的重要激酶活性升高，最終Tau 蛋白在蛋白激酶GSK- 3β 的作用下呈現過度磷酸化改變[16]，繼而出現 Tau 蛋白 AD 樣改變。

4 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是一種含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸循環的中間代謝產物 [17]。多數學者認為同型半胱氨酸血癥增高是癡呆和AD的預測或危險因素。Hebert Le等[18]研究發現認知功能障礙的程度和血Hcy水平呈負相關。任戰云等[19]研究顯示2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平明顯增加，且與認知功能障礙程度呈負相關。有研究認為主要病理學機制可能包括：Hcy水平升高增強促進Tau 蛋白磷酸化，誘導神經元凋亡[19]。研究發現向小鼠側腦室注射Hcy 可以導致腦內Tau 增加，Tau 蛋白高度磷酸化而促使認知障礙發生[20]。Hcy誘導促炎癥因子釋放，損傷血管內皮，增加血管平滑肌細胞的趨化能力，從使血管內膜增生，導致腦內微血管梗死，從而影響認知功能[19-21]。Hcy 具有神經興奮毒性作用，且Hcy 巰基氧化后產生過多的過氧化氫和超氧化物，導致海馬部神經元細胞氧化損傷，繼而導致認知損害[20]。Hcy可加劇葡萄糖的直接毒性作用及氧化修飾后的葡萄糖對內皮細胞的作用[22-23]，且與糖基化終末產物有協同作用[24]，進一步損傷血管內皮。Hcy可以降低核酸、 蛋白質等多種活性物質的甲基化反應，從而影響細胞的功能[25]。

5 血清晚期糖基化終末產物

血清晚期糖基化終末產物（ advanced glycosylation end products，AGEs） 是非酶糖基化反應（Mailland反應）的終末產物， 是指蛋白質、脂質或核酸等大分子在沒有酶參與的條件下，自發的與葡萄糖或其他還原單糖反應所生成的穩定的共價加成物。糖化終末產物是蛋白質非酶促糖化的最終產物，具有不可逆性。正常生理情況下，是人體內環境保持穩定狀態和組織重建必需的物質[26]。但AGEs大量積蓄在體內則會誘發多種病理改變，包括癡呆和認知功能障礙的發生。研究[27]結果表明，糖尿病認知障礙組的AGEs水平較糖尿病非認知障礙組升高，與正常對照組比較明顯升高；糖尿病非認知障礙組的AGEs也較正常對照組高。AGEs的代謝是通過與巨噬細胞的特異性受體結合，被巨噬細胞降解為小的可溶性多肽后被釋放，經腎臟清除。糖尿病的高血糖狀態加速了糖基化反應的進程，使得體內AGEs 升高。目前認為AGEs 導致糖尿病患者認知功能損害的主要機制有： ①AGEs 增加自由基的產生，促進氧化應激、促進誘導型一氧化氮合酶和炎癥細胞因子分泌，導致神經元損傷；②AGEs修飾Tau蛋白，參與AD特征性病理形成；③AGEs具有直接細胞毒性，促進神經元細胞凋亡[28]；④AGEs損傷血管內皮，改變血管內皮的形態和細胞骨架，增加血管的通透性[28]。持續在血管壁老化蛋白上持續沉積，造成血管硬化[29]。

隨著研究的深入，人類對于2型糖尿病合并認知障礙的發病機制將會愈來愈清楚，這將給糖尿病慢性并發癥的治療提供更全面、更好的理論指導，亦能改善患者的生存及生活質量，減輕家庭及社會的經濟負擔。

[參考文獻]

[1] Wild S， Roglic G， Green A， et al. Global prevalence of diab etes： estimates for the year 2000 and projections for 2030[J]. Diabetes Care， 2004（27）：1047-1053

[2] Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler-Graham K，et al. Forecas ting the global burden of Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's and Dementia，2007，3（3）：186-191

[3] 曲梅花，房春燕，張秀榮，等.2型糖尿病與輕度認知障礙[J]. 生物化學與生物物理進展， 2012， 39（8）：791-795.

[4] 吳林秀， 劉春斌. 糖尿病并發輕度認知障礙患者綜合護理干預的體會[J]. 中國醫學創新， 2015， 12（18）：74-76.

[5] Zemva J， Schubert M. Central insulin and insulin-like growth factor-1 signaling： implications for diabetes associated dementia[J].Curr Diabetes Rev，2011，7（5）：356-366.

[6] 向慧，徐寒松，趙勝.吡格列酮對2型糖尿病患者輕度認知功能障礙的影響及機制研究[J].中國現代醫學雜志， 2011， 21（20）：2450-2452.

[7] 郭連雨， 劉艷， 仇海燕，等. 2型糖尿病合并輕度認知功能障礙的危險因素分析[J]. 天津醫藥， 2013， 41（8）：772-775.

[8] 馬玲. 從Tau蛋白過度磷酸化探討2型糖尿病所致神經纖維化的機制[J]. 中國現代醫學雜志， 2016（2）：6-12.

[9] 姜丹. 2型糖尿病并發輕度認知功能障礙相關危險因素的研究[D]. 鄭州：鄭州大學， 2012.

[10] 張偉， 崔德芝. 2型糖尿病合并認知障礙的影響因素及機制研究進展[J]. 中國老年保健醫學， 2015，13（1）：108-110.

[11] Reger MA，Watson GS， Frey WH，et al . Effeets of intranasal insulin on cognition in memory- impaired older adults： Modulation by APOE genotype[J]. Neurobiol Aging，2006， 27（3）：451-458

[12] 李敏.2型糖尿病與輕度認知功能障礙關系的臨床研究[D].烏魯木齊：新疆醫科大學， 2010.

[13] Alasia S，Aimar P，Merighi A，et al. Context-dependent toxicity of amyloid-βpeptides on mouse cerebellar Cells[J]. J Alzheimers Dis ，2012，30（1）：41-51

[14] Hong H，Liu LP，Liao JM. et al.Downregulation of LRP1[cor rection of LPR1]at the blood-brain barrier in streptozot- ocin-induced diabetic mice[J]. Neuropharmacology，2009，56（6-7）：1054-1059.

[15] 蔣曉真，趙曉暉，陳蕊華.血清β-淀粉樣蛋白40與2型糖尿病輕度認知功能障礙關系的研究[J]，中國糖尿病雜志，2013，21（9）：794-796

[16] 馬玲. 從Tau蛋白過度磷酸化探討2型糖尿病所致神經纖維化的機制[J]. 中國現代醫學雜志， 2016（2）：6-12.

[17] Van den Berg M，Stehouwer CD，Bierdrager E ，et al. P Plasma homocysteine and severity of atherosclerosis in young patients with lower-limb atherosclerotic disease[J].Arterioscler Thromb vasc Biol，1996，16（1）：165-71.

[18] Hebert LE，Scherr PA，Bienias LL，et a1.Alzheimer disease in the US population： prevalence estimates using the 2000 census[J].Arch Neurol，2003（60）： 19-22.

[19] 任占云， 王亮亮， 湯武裝，等. 2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平與認知功能關系的研究[J]. 齊齊哈爾醫學院學報， 2016， 37（21）：2625-2628.

[20] 張紅霞， 高霞， 管慶波，等. 2型糖尿病患者認知功能障礙和血清總同型半胱氨酸水平的關系[J]. 中國慢性病預防與控制， 2009， 17（2）：148-150.

[21] Vemreer SE，van Dijk EJ，Koudstaal PJ，et al.Homoeysteine，silent brain Inarfets，and white matter lesions，The Rotterdam Scan Study[J].Ann Neurol，2002（51）： 285-289.

[22] 李穎， 杜曉紅， 王川怡，等. 2型糖尿病合并血管性輕度認知功能障礙患者血漿同型半胱氨酸濃度的研究[J]. 醫學研究雜志， 2011， 40（5）：86-88.

[23] Quadri P，Fragiacomo C，Pezzati R，et al. Homocysteine and B vitamins in mild cognitive impairment and dementia[J]. Clin Chem Lab Med，2005，43（10）：1096.

[24] 劉險峰，張國華.同型半胱氨酸與血管性輕度認知功能障礙的相關性[J]. 中國神經精神疾病雜志，2008， 34（4）：250-251

[25] Obeid R，McCaddon A，Herrmann W. The role of hyperhom ocys teinemia and B-vitamin defidency in neurological and psychiatric diseases[J].Clin Chem Lab Med，2007（45）： 1590-1606.

[26] 宋登華， 孫家忠， 王進. 晚期糖基化終末產物在2型糖尿病認知功能障礙患者血清中的表達及臨床意義[J].現代醫學， 2016（10）：1461-1463.

[27] 高霞，張紅霞，高聆.2型糖尿病患者輕度認知功能障礙和血清AGEs水平的關系[J].山東大學學報：醫學版， 2009， 47（9）：11-14

[28] 朱金林， 陳信良. 血清β-淀粉樣蛋白及晚期糖基化終末產物與2型糖尿病認知功能障礙的相關性研究[J]. 現代醫院， 2017， 17（1）：87-88.

[29] 謝福軍， 楊峨. 糖尿病合并認知障礙的發病機制研究進展[J]. 中國全科醫學， 2011， 14（9）：929-931.

（收稿日期：2018-05-05）