恩度聯合化療不同給藥方式對不可切除晚期結腸癌肝轉移的療效和安全性

劉云安 陳洪興

【摘要】 目的：觀察恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）聯合化療不同給藥方式對不可切除晚期結腸癌肝轉移的療效和安全性。方法：選取2015年1-12月北海市人民醫院腫瘤科住院的不可切除晚期結腸癌肝轉移患者92例作為研究對象，均采用恩度聯合化療，根據藥物給藥方式分組，采用微量輸液泵方案的47例患者為觀察組，采用靜脈滴注方案的45例患者為對照組，比較兩組患者治療后的一般情況、療效、并發癥和肝功能。結果：觀察組和對照組RR率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者無進展生存期和總生存期均長于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組主要的副反應表現在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：恩度聯合化療的兩種治療方案治療晚期不可切除結腸癌肝轉移安全有效，且微量泵輸液給藥方式優于靜脈滴注給藥。

【關鍵詞】 恩度； 5-FU； 晚期結腸癌； 肝轉移； 療效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.26.025 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）26-00-03

結腸癌屬消化道惡性腫瘤之一，早期發病隱匿，肝臟是最主要的轉移臟器[1]，目前臨床確診的結腸癌大多為中晚期，約20%的患者伴有肝轉移[2]，且部分患者已喪失肝切除的機會，姑息治療是主要手段，奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康等為基礎的化療是常用的方案[3]。5-氟尿嘧啶或伊立替康與奧沙利鉑聯合化療可顯著提高RR率及總生存，但多數患者因不能耐受藥物的副反應，常使治療難以維持，因此這部分患者的死亡率極高[4]。恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）是近年來研發的首個血管內皮抑制素抗癌藥物，其源自大腸桿菌工程菌發酵產品，主要成分是重組人血管內皮抑制素。體外和體內實驗研究均表明，恩度可顯著延長生存期，改善患者的生活質量，而且無明顯毒性和耐藥性，具有潛在的抗癌轉移特點。本研究探究采用恩度聯合化療的不同給藥方案對晚期結腸癌肝轉移患者的療效和安全性，以為臨床診治提供。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫院2015年1-12月腫瘤科住院的不可切除晚期結腸癌肝轉移患者92例，均采用恩度聯合化療，納入標準：結腸鏡取組織送病理檢查確診為不可切除晚期結腸癌，并伴肝轉移者。排除標準：（1）存在除肝轉移外其他器官未治愈的惡性腫瘤；（2）同時接受生物免疫治療、放療、其他分子靶向治療等其他抗腫瘤治療者；（3）合并心、肝、腎等重要器官嚴重功能障礙者；（4）合并嚴重的凝血機制障礙者；（5）合并嚴重急性感染或未控制的內科疾病者；（6）有出血傾向者；（7）有嚴重的藥物過敏史；（8）有神經或精神障礙史者。根據藥物給藥方式分組，采用微量輸液泵方案的47例患者為觀察組，男26例，女21例，年齡41～74歲，中位年齡59.6歲；采用靜脈滴注方案的45例患者為對照組，男24例，女21例，年齡42～77歲，中位年齡62.3歲；兩組患者年齡、性別等比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究患者知情同意研究方法，并簽署知情同意書。本研究經院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 觀察組治療方案 化療開始前先給予恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，15 mg/3 ml/支，國藥準字：S20050088）30 mg/d，與適量生理鹽水混合，注入微量輸液泵，連續使用7 d。

第4天靜脈滴注多西紫杉醇（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，25 ml：0.15 g，批準文號：國藥準字：H20083849）75 mg/m2，給藥前l天口服地塞米松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字：H44024469）16 mg/d，連服3 d。第5天給予奧沙利鉑1次，130 mg/m2。每21天作為1個化療周期。

1.2.2 對照組治療方案 給予重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）15 mg/d，每天緩慢靜脈滴注3～4 h，自第1天開始連續應用14 d。化療方案、化療藥物同觀察組。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般情況 患者每6周進行一次檢查，內容包括肝腎功能、血常規及心電圖，對可測量腫瘤病灶行CT檢查；記錄維持治療期間的不良反應發生。

1.3.2 療效評定 6周化療結束時評價療效，采用RECIST標準[5]。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）；緩解率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%。所有患者均隨訪至終點事件-死亡，比較兩組無進展生存期（開始治療至腫瘤進展或治療不耐受間隔時間）、總生存期（開始治療直至終點事件死亡間隔時間）。

1.3.3 肝功能檢測 受檢者空腹，采集前靜坐5 min，如有輸液，應在停止輸液3 min后在另一側肢體靜脈血管采集。肝功能檢查指標：血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）及天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.4 統計學處理

應用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

觀察組和對照組RR率差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者無進展生存期和總生存期均長于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1、表2。

2.2 安全性比較

兩組主要的副反應表現在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應發生率差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組受試者治療前后各項肝功能指標變化情況

治療前，兩組受試者TBIL（血清總膽紅素）、ALT（丙氨酸氨基轉移酶）及AST（天門冬氨酸氨基轉移酶）等肝功能指標差異均無統計學意義（P>0.05）；治療28 d后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

惡性腫瘤能促進血管的生成，其共同特點是血管生成異常，目前實體腫瘤的生長具有血管依賴性這一觀點已得到醫學界廣泛認可[6]。20世紀70年代Folkman提出腫瘤治療的新理論，認為實體腫瘤如無新補充的血管內皮細胞則不可能生長[7]。因此理論上講抑制新生血管的形成可抑制惡性腫瘤，特別是富血供腫瘤。鑒于此，血管內皮抑制素的研究成為熱點，但一直未取得突破性進展。目前，臨床可用的抗血管生成藥物主要有針對VEGF通路的單抗類藥物雷莫蘆單抗、貝伐單抗等。恩度是我國自主研發的血管抑制素，較之天然內皮抑制素，恩度在N端添加了9個氨基酸序列，純度明顯高于天然內皮抑制素，而且延長了半衰期，明顯提高了生物活性和穩定性。其作用機制是阻斷內皮細胞遷移來抑制新生血管形成，以破壞腫瘤賴以生成的環境而抑制惡性增殖分化[8]。恩度是在原內皮抑制素的基礎上，在氨基末端增加了九個氨基序列，簡化了蛋白純化程序，使蛋白質的穩定性大大增加，而且抗新生血管形成作用更強[9]。恩度于2006年被國家食品藥品監督局（FDA）批準為聯合化療一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的藥物，其后收入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（中國版），在其他實體惡性腫瘤及惡性漿膜腔積液的治療上也取得了令人鼓舞的成就。

3.1 恩度聯合化療治療惡性腫瘤

一項大樣本的恩度聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的Ⅳ期臨床試驗報告顯示，初治、復治患者的臨床獲益率明顯提高，總生存率明顯提高，總生存期明顯延長，且未增加化療的不良反應[10]。恩度在非小細胞肺癌應用取得了顯著的效果，其后逐漸有恩度在其他器官惡性腫瘤中的應用報道。首先在對乳腺癌抗血管生成的治療方面，國內有學者在GP方案（吉西他濱+順鉑）化療的同時聯合恩度治療晚期復發轉移性乳腺癌，但生存期未見明顯延長。但另有研究顯示TC方案（多西他賽+環磷酰胺）方案聯合恩度治療，疾病控制率高于單純化療的對照組，因此認為恩度聯合化療可提高療效[11]，特別是三陰性乳腺癌采用抗HER-2靶向治療或內分泌治療無效患者，可積極試用恩度聯合化療進行抗腫瘤治療。70%以上的胃癌患者確診是已是晚期，生存期僅7～9個月，至今為止國際上仍沒有統一的標準化療方案，雖然報道的抗血管靶向治療的Ⅱ～Ⅲ期研究取得了一定的成績，但在臨床實驗中患者在生存期延長上并未獲益[12]。我國學者對晚期胃癌患者應用TCF方案聯合恩度治療顯示，觀察組疾病控制率為62.50%，較單純化療的34.38%有顯著提高，中位生存期為有所延長，生命質量有明顯提高，試驗表明恩度聯合化療可臨床獲益，鼓勵學者對其進一步研究。

3.2 恩度聯合化療在結直腸癌患者中的應用

近年來針對細胞毒藥物與EGFR、血管內皮生長因子（VEGR）的靶向藥物聯合應用治療晚期結直腸癌取得了巨大進展，有研究采用FOLFOX4方案（奧沙利鉑+左亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）一線化療與恩度聯合治療了60例晚期結直腸癌患者，結果顯示，觀察組疾病控制率明顯高于單純使用FOLFOX4方案的對照組，觀察組無進展生存期為7.3個月，明顯長于對照組的5.3個月，中位生存期為11.6個月，明顯長于對照組的9.3個月，差異均有統計學意義，而且并不增加不良反應，安全性良好。認為對于EGFR靶向藥耐藥和K-RAS突變型的晚期結直腸癌患者，抗血管靶向治療可作為標準治療方案。但由于總體樣本量小，結果存在一定的局限性。

3.3 恩度不同給藥方式治療不可切除晚期結腸癌肝轉移的效果

恩度的常規用法為15 mg/d，緩慢靜脈滴注3～4 h，自第1天開始連續應用14 d。由于恩度的半衰期為10 h，半衰期較短，因此無法維持穩定的血藥濃度。研究發現，血管生成抑制劑停用后，腫瘤組織內血管可重新生長，提示其不間斷、長期緩慢給藥的重要性。為此，本研究對觀察組患者應用微量泵方式給藥，30 mg/d，與適量生理鹽水混合，注入微量輸液泵，緩慢連續使用，并與對照組常規方法給藥進行比較，觀察恩度兩種給藥方案的療效和安全性。治療6周時，觀察組和對照組RR率分別為21.28%、20.00%，說明兩種化療方案聯合效果基本相當。對不同治療周期患者生存期觀察顯示，觀察組患者無進展生存期和總生存期分別均長于對照組。安全性觀察顯示，兩組主要的副反應表現在皮膚、消化道、血液和骨髓抑制，患者均可耐受，兩組副反應發生率差異均無統計學意義，說明恩度聯合化療對于不可切除晚期結直腸癌肝轉移療效肯定、不良反應可耐受。此外，治療28 d后，觀察組中受試者TBIL、ALT、AST的濃度改善情況明顯優于對照組，說明微量泵輸液給藥，有助于保護肝功能。

綜上所述，恩度聯合化療的兩種治療方案治療晚期不可切除結腸癌肝轉移安全有效，且微量泵輸液給藥方式優于靜脈滴注給藥。

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（收稿日期：2018-06-11）