血清載脂蛋白A1/載脂蛋白B比值在初診無轉移鼻咽癌患者中的預后分析

黃鈴鈴　曾烏查　鄒喜

【摘要】 目的：探討血清載脂蛋白A1（Apo-A1）/載脂蛋白B（Apo-B）比值在初診無轉移鼻咽癌患者中的預后價值。方法：回顧性收集2014年2月-2015年2月于福建醫科大學附屬第一醫院接受調強放療的初診鼻咽癌患者239例。根據治療前血清Apo-A1/Apo-B比值水平劃為兩組，用單因素log-rank法比較兩組患者總生存（OS），無遠處轉移生存（DMFS）及無局部復發生存（LRFS）。采用多因素Cox比例風險模型評估Apo-A1/Apo-B比值的預后價值。結果：治療前高Apo-A1/Apo-B比值鼻咽癌患者3年總生存率（94.5%）及DMFS率（90.3%）均高于低Apo-A1/Apo-B比值水平組（83.9%、80.0%），差異均有統計學意義（P<0.05），但兩組3年LRFS率比較差異無統計學意義（P>0.05）。多因素分析結果顯示，Apo-A1/Apo-B比值≥1.1是影響鼻咽癌患者OS和DMFS的獨立預后因素。結論：治療前Apo-A1/Apo-B比值水平可作為一個新型評估鼻咽癌患者的預后指標，為鼻咽癌的治療提供參考。

【關鍵詞】 鼻咽癌；預后；載脂蛋白A1/載脂蛋白B比值

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.24.087 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）24-0-03

鼻咽癌（NPC）是我國南方較為常見的頭頸部惡性腫瘤之一。當前鼻咽癌標準的治療方法是早期鼻咽癌接受單純放療即可，局部晚期鼻咽癌則需接受放化療[1]。盡管鼻咽癌對放射線敏感，但不論采用何種治療模式，仍有20%～30%患者會發生遠處轉移或局部復發[2]。目前，鼻咽癌的預測預后主要采納鼻咽癌臨床TNM分期[3]。然而，對于同一分期的鼻咽癌患者采用同樣的治療模式，其治療結果卻不盡相同[4-5]。因此，鼻咽癌臨床分期的預測預后方面仍存在不足，尋找其他有效的預測預后指標可彌補鼻咽癌分期的缺陷，對不同風險鼻咽癌患者的治療起關鍵作用。本研究旨在探討血清載脂蛋白A1（Apo-A1）/載脂蛋白B（Apo-B）比值在初診無轉移鼻咽癌患者中的預后價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2014年2月-2015年2月于福建醫科大學附屬第一醫院接受調強放療的初診無轉移的鼻咽癌患者239例，其他入組標準如下：（1）病理及影像學證實為無轉移遠處的鼻咽癌患者；（2）卡氏評分≥70分；（3）未在外院接受過放療、化療或靶向治療等；（4）臨床資料和隨訪信息齊全。排除標準：（1）接受激素治療或任何藥物會影響患者的脂類代謝；（2）之前曾患其他癌或患二元癌。全組患者在治療前均接受臨床體檢、心電圖、血常規、生化檢查、鼻咽纖維鏡、肺部CT、腹部超聲或腹部CT、顱腦MRI、全身骨ECT。所有患者的分期參照中國鼻咽癌2008分期標準。所有患者脂類代謝指標的數據包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHO）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、Apo-A1及Apo-B均來源于患者的治療前生化檢查結果，生化檢測儀采用我院購買的ADVIA2400 全自動生化分析儀器（西門子，德國）。

1.2 治療方法和隨訪

全組239例鼻咽癌患者均接受調強放射治療。GTV-T為原發病灶大體腫瘤體積，GTV-N為淋巴結轉移病灶大體腫瘤體積。患者一周照射5次，2～2.15 Gy/次。鼻咽及頸部靶區處方劑量分別GTV-T 66～70.95 Gy，GTV-N 66～70.95 Gy，分33次。221例患者診斷為Ⅲ～Ⅳa期，其中有213（96.5%）接受以鉑類為基礎的化療，其中有159例（74.6%）接受同步為主的放化療。治療結束后，患者頭2年每3個月隨訪檢查1次，后3年每隔6個月隨訪檢查1次。

1.3 統計學處理

統計分析均采用SPSS 17.0統計軟件。采用Kaplan-Meier法計算患者的總生存（OS）率、無遠處轉移生存（DMFS）率和無局部復發生存（LRFS）率。采用Log-rank法比較不同組鼻咽癌患者間生存率的差異。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

全組患者中位年齡46歲（15～78歲），全組中位隨訪時間為37月（3～41月）。按中國鼻咽癌2008分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳa期分別為5（2.1%）、13（5.4%）、122（51.0%）及99（41.4%）。血清ApoA-I/Apo-B比值的中位值為1.3（0.6～2.8），其25%四分位數（1.1）作為區分比值大小的臨界值。當ApoA-I/Apo-B比值臨界值設定為1.1時，45例（18.8%）患者ApoA-I/Apo-B比值<1.1，194例（81.2%）比值≥1.1。同樣，TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I及Apo-B的臨界值分別為1.69 mmol/L、5.53 mmol/L、1.03 mmol/L、3.65 mmol/L、1.100 g/L及1.000 g/L。以ApoA-I/Apo-B比值作為參考值，患者性別、年齡、N分期、T分期、臨床分期及有無接受同步放化療與ApoA-I/Apo-B比值無明顯的相關性，但ApoA-I/Apo-B比值分別與TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I及Apo-B密切相關（P<0.001），見表1。

2.2 單因素生存預后分析

通過單因素生存預后分析，結果顯示當1.1作為臨界值時，患者ApoA-I/Apo-B比值與DMFS、OS密切相關。治療前高Apo-A1/Apo-B比值鼻咽癌患者3年總生存率（94.5%）及DMFS率（90.3%）均高于低Apo-A1/Apo-B比值水平組（83.9%、80.0%），差異均有統計學意義（P<0.05），但兩組3年LRFS率比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組3年無遠處轉移生存率、總生存及無局部復發生存的比值分別為1.13、1.13及1.00。

2.3 多因素生存預后分析

將患者的性別、年齡、T分期、N分期、臨床分期、有無同步化療、TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I、Apo-B、ApoA-I/Apo-B比值作為多因素納入生存預后分析。結果顯示，ApoA-I/Apo-B比值是分別影響鼻咽癌患者無遠處轉移生存及總生存的獨立預后因素。此外，N分期也是影響鼻咽癌患者DMFS、OS的獨立預后因素，見表2。

3 討論

目前，脂類代謝被報道在癌癥的發生發展中起重要作用[6]。據文獻報道，治療前TG水平與癌癥細胞的運動能力息息相關[7]，治療前的高水平的HDL是影響胃癌患者生存的獨立預后因素[8]。此外，治療前高水平的HDL也是非小細胞肺癌預后良好的指標，它與C-反應蛋白呈負相關[9]。最近研究表明，Apo-A1作為HDL的主要組成部分，其治療前高水平Apo-A1的鼻咽癌患者預后較低水平患者好，且Apo-A1可作為鼻咽癌患者預后的良好預測指標[10]。但是，Apo-A1/Apo-B比值在鼻咽癌患者中的預后如何尚未有文獻報道。本研究結果顯示，初診無轉移鼻咽癌患者的Apo-A1/Apo-B比值也是影響鼻咽癌生存的獨立預后因素，這將為不同風險的鼻咽癌患者的治療選擇提供參考依據。

Apo-A1和Apo-B分別為HDL和LDL的主要結構蛋白，其值的測定可分別代表HDL和LDL的水平。前列環素（PGI2）具有抗栓的作用，Apo-A1已經確認是其穩定因素，而抑制PGI2的合成可以促進腫瘤的轉移，間接表明高水平的Apo-A1發揮抗腫瘤作用可能通過促進PGI2的合成[11]。然而，本研究的結果顯示Apo-A1低水平并非是影響鼻咽癌患者生存的獨立預后因素，這與Luo等[10]的研究結果不符。但我們進一步分析，結果顯示Apo-A1/Apo-B比值大小可以影響鼻咽癌患者的預后，這可能與本研究的例數和隨訪時間不夠有關，有待進一步擴大樣本予以驗證。此外，據文獻報道，低水平的Apo-B能降低卵巢癌和乳腺癌的患病風險[12]，這提示Apo-B低水平對癌癥患者是一個保護因素，從一定程度上支持本研究的結果。然而，Apo-A1與Apo-B如何影響鼻咽癌患者的具體機制研究有待于進一步探討。

綜上所述，治療前的Apo-A1/Apo-B比值大小能較好地預測鼻咽癌患者的預后，對現有鼻咽癌臨床分期的補充提供參考依據，以更好地預測預后，為不同風險的鼻咽癌患者提供更為精準的治療策略。

參考文獻

[1] Lee A W，Ma B B，Ng W T.Management of Nasopharyngeal Carcinoma：Current Practice and Future Perspective[J].J Clin Oncol，2015，33（29）：3356-3364.

[2] Sun Y，Li W F，Chen N Y，et al.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3， multicentre， randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

[3] Pan J J，Ng W T，Zong J F，et al.Proposal for the 8th edition of the AJCC/UICC staging system for nasopharyngeal cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy[J].Cancer，2016，122：546.

[4] Tang L L，Li C F，Li J，et al.Establishment and validation of prognostic nomograms for endemic nasopharyngeal carcinoma [J].J Natl Cancer Inst，2015，108（1）：291.

[5] Pan J J，Ng W T，Zong J F，et al.Prognostic nomogram for refining the prognostication of the proposed 8th edition of the AJCC/UICC staging system for nasopharyngeal cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy[J].Cancer，2016，122（21）：3307-3315.

[6] Maan M，Peters J M，Dutta M，et al.Lipid metabolism and lipophagy in cancer [J].Biochem Biophys Res Commun，2018，291X（18）：30326-30327.

[7] Siemianowicz K，Gminski J，Stajszczyk M，et al.Serum total cholesterol and triglycerides levels in patients with lung cancer [J].Int J Mol Med，2000，5：201-205.

[8] Tamura T，Inagawa S，Hisakura K，et al.Evaluation of serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic factor in gastric cancer patients[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27：1635-1640.

[9] Chi P D，Liu W，Chen H，et al.High-density lipoprotein cholesterol is a favorable prognos-tic factor and negatively correlated with C-reactive protein level in non-small cell lung carcinoma[J].PLoS One，2014，9：e91080.

[10] Luo X L，Zhong G Z，Hu L Y，et al.Serum apolipoprotein A-I is a novel prognostic indicator for non-metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2015，6（41）：44037-44048.

[11] Zamanian-Daryoush M，Lindner D，et al.The cardio-protective protein apolipoprotein A1 promotes potent anti-tumorigenic effects[J].J Biol Chem，2013，288：21237-21252.

[12] Melvin J C，Seth D，Holmberg L，et al.Lipid profiles and risk of breast and ovarian cancer in the Swedish AMORIS study[J].Cancer Epidemilo Biomarker Prev，2012，21（8）：1381-1384.

（收稿日期：2018-03-27）