培美曲塞聯合順鉑治療非小細胞肺癌的臨床療效及對患者生活質量的影響

章永，莫強，何星光，時潔

1咸寧市中心醫院·湖北科技學院附屬第一醫院腫瘤科，湖北 咸寧437000

2恩施州中心醫院藥劑科，湖北 恩施445000

肺癌是臨床上常見的呼吸系統惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%左右[1]，是導致肺癌患者死亡的首要因素。流行病學數據顯示，肺癌是腫瘤患者死亡的主要原因，多數患者就診時已為晚期，5年生存率僅為10%～15%[2-3]。臨床多采用化療、放療等方式治療NSCLC，其中以鉑類為基礎聯合第3代化療藥物為NSCLC的一線治療標準方案。培美曲塞為近年來發現的新型多靶點抗葉酸細胞毒藥物，因其療效較強且不良反應輕而在臨床上廣泛應用，甚至部分學者將其歸為第4代化療藥物。本研究回顧性分析120例NSCLC患者的臨床資料，旨在探討培美曲塞聯合順鉑一線治療NSCLC的臨床療效及對患者生活質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2015年6月咸寧市中心醫院收治的NSCLC患者的臨床資料。納入標準：①經組織學或細胞學檢查確診；②年齡＞18歲；③生存期＞3個月；④有可評價的腫瘤病灶；⑤骨髓及肝腎功能正常。排除標準：①合并不可控制的感染；②肝、腎、心臟等功能嚴重異常；③妊娠期及哺乳期女性；④無自知力的腦轉移者；⑤合并神經、精神障礙史，如癲癇、癡呆等。根據納入和排除標準，本研究共納入120例NSCLC患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組60例，觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑治療，對照組患者接受吉西他濱聯合順鉑治療。觀察組中，男35例，女25例；年齡48～80歲，平均（64.18±8.52）歲；病理分期：ⅢB期36例，Ⅳ期24例；入院時美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為（2.58±0.65）分。對照組中，男36例，女24例；年齡45～80歲，平均（63.82±8.16）歲；病理分期：ⅢB期35例，Ⅳ期25例；入院時ECOG評分為（2.52±0.63）分。兩組患者的性別、年齡、病理分期、入院時ECOG評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受吉西他濱聯合順鉑治療。靜脈滴注吉西他濱，1250 mg/m2，第1天、第8天；靜脈滴注順鉑，25 mg/m2，第1～3天。21天為一個療程，兩個療程結束后觀察治療效果。若治療有效，則繼續使用原方案治療2～4個療程。

觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑治療。培美曲塞給藥前1周內補充維生素B12，每次1 mg，每9周重復1次。首次培美曲塞給藥前1周口服葉酸400 μg/d，持續至培美曲塞末次給藥后21天。培美曲塞給藥前1天、給藥當天及給藥后1天，給予地塞米松8 mg/d口服，分兩次服用。靜脈滴注培美曲塞，500 mg/m2，第1天；靜脈滴注順鉑，25 mg/m2，第1～3天。21天為一個療程，兩個療程結束后觀察治療效果。若治療有效，則繼續使用原方案治療2～4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[4]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶消失，無新病灶出現，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），病灶最大直徑之和減少未達PR，或增大未達疾病進展（progressive disease，PD）；PD，病灶最大直徑之和增大≥20%，或出現新病灶。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

采用腫瘤患者生活質量評分量表[5]評價治療前及治療后患者的生活質量，包括食欲、疼痛、疲乏、家庭和社會關系、精神、睡眠、日常生活、自身情緒8項。總分為60分，評分越高表明生活質量越好。記錄并比較兩組患者的不良反應發生情況。

1.4 隨訪

所有患者均以門診或電話隨訪的方式隨訪2年。患者完成治療后均進入隨訪期，對于結束治療且尚未進展的患者，囑其每6周返院復查腫瘤情況，至PD或患者死亡；對于PD患者，每3個月進行一次隨訪直至患者死亡。總生存時間（overall survival，OS）是指從化療開始至患者死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用配對t檢驗或兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

治療后，觀察組患者的ORR和DCR分別為40.00%（24/60）和81.67%（49/60），分別高于對照組的33.33%（20/60）和76.67%（46/60），但差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 生活質量的比較

治療前，觀察組和對照組患者的生活質量評分分別為（29.58±5.24）分和（30.31±4.05）分，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組和對照組患者的生活質量評分分別為（40.14±6.51）分和（33.40±4.05）分，均高于本組治療前，差異均有統計學意義（t=16.443、14.245，P＜0.05）；且觀察組患者的生活質量評分高于對照組，差異有統計學意義（t=5.788，P＜0.05）。

2.3 不良反應發生率的比較

觀察組和對照組患者的不良反應總發生率分別為13.33%（8/60）和10.00%（6/60），差異無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的2年生存率為32.6%，明顯高于對照組的9.6%，差異有統計學意義（χ2=9.624，P=0.002）。（圖1）

圖1 觀察組（ n=60）和對照組（ n=60）患者的生存曲線

3 討論

研究表明，多數肺癌患者就診時已為晚期或出現遠處轉移，5年生存率僅為15.9%[6]。在全球范圍內，每年有100萬以上的患者死于肺癌，臨床治療主要以延長患者的生存時間、提高患者的生活質量為主要目的[7]。其中全身治療為晚期NSCLC的主要治療手段，通過化療、靶向治療等綜合治療可延長晚期NSCLC患者的生存時間，提高其生存質量。卞方等[8]研究顯示，培美曲塞與吉西他濱分別聯合順鉑治療初治晚期NSCLC的臨床療效相當，但前者的用藥安全性較高。化療藥物對NSCLC的療效已進入平臺期，如何進一步提高晚期NSCLC患者的臨床效果成為亟待解決的難題之一。

吉西他濱為阿糖胞苷類似物，與鉑類藥物聯合應用為治療晚期NSCLC的一線治療方案，主要是通過作用于DNA合成期及晚G1期，抑制DNA合成及惡性腫瘤細胞的增殖。培美曲塞為人工合成的抗葉酸藥物，屬于細胞周期特異性抗代謝藥物，可通過抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（dihydroflate reductase，GARFT）的活性，減少嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成，影響腫瘤細胞DNA和RNA的合成，抑制細胞增殖，進而發揮抗腫瘤作用。鄭積華等[9]進行的隨機對照臨床研究顯示，單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC比較，培美曲塞組患者的有效率、中位生存期、1年生存率均優于多西他賽組患者，且培美曲塞組患者中性粒細胞下降、粒細胞缺少性發熱、脫發等藥物不良反應發生率均低于多西他賽組患者。

本研究比較了培美曲塞聯合順鉑（觀察組）與吉西他濱聯合順鉑（對照組）治療NSCLC的臨床效果，結果顯示，觀察組患者的ORR和DCR分別為40.00%和81.67%，與對照組的33.33%和76.67%比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示兩種治療方案對NSCLC的近期療效相當，與Zhang等[10]報道的結論一致。本研究結果顯示，觀察組患者的2年生存率為32.6%，明顯高于對照組的9.6%，差異有統計學意義（P＜0.01）；觀察組患者的2年生存率與既往文獻報道的結果相似[11]。在生活質量方面，治療后觀察組患者的生活質量評分高于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者具有良好的耐受性，治療后生活質量顯著提高。在不良反應方面，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究中未出現骨髓抑制等較嚴重的不良反應，提示兩種化療方案均安全可靠。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC的臨床效果顯著，可延緩腫瘤進展，提高患者的生活質量，且不良反應少，值得臨床推廣應用。