晚期肺鱗狀上皮細胞癌患者應用PD- 1單抗治療并發白癜風獲長期生存1例

朱文婷，武馨，張曉紅，陳書長

北京恒和中西醫結合醫院腫瘤科，北京100005

近年來，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑廣泛應用于惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤，明顯改善了腫瘤患者的生存狀態，但PD-1抑制劑引起的免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）亦需引起關注。全身irAE主要包括免疫性結腸炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎和自身免疫性甲狀腺疾病等。而皮膚毒性又較之更為常見，如皮疹、皮膚瘙癢和皮膚白癜風樣改變等。回顧性分析北京恒和中西醫結合醫院臨床中發現的1例經PD-1抑制劑免疫治療后出現廣泛皮膚白癜風樣改變的肺鱗狀上皮細胞癌患者的病歷資料，總結患者的臨床特點，以提高臨床醫師對此類疾病的認識。

1 病歷資料

患者男，75歲，2016年3月21日因咳嗽、喘憋就診于北京朝陽醫院。胸部CT提示左下肺腫塊，腫瘤最長徑約為2 cm。2016年5月5日于中國醫學科學院腫瘤醫院經活檢病理示：左下肺非小細胞癌，結合免疫組織化學染色技術考慮為中分化肺鱗狀上皮細胞癌。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncgene，KRAS）未見基因突變，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陰性。于外院行氬氦刀局部治療。2016年11月9日胸部CT提示左肺下葉腫瘤較前明顯增大，腫瘤最長徑約為3.6 cm。2017年4月19日復查PET/CT示病灶最長徑增大至5.9 cm；雙肺門及縱隔可見18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）攝取增高結節。

2017年4月26日患者為行進一步治療就診于北京恒和中西醫結合醫院腫瘤科。2017年5月4日查血常規、肝腎功能、凝血功能，均未見明顯異常。腫瘤標志物：鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）9.1 ng/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）7.75 ng/ml，神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）26.9 ng/ml，細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）22.45 ng/ml。2017年5月8日行二次肺病灶穿刺活檢，病理示：肺鱗狀上皮細胞癌。

2 治療方式及過程

患者咳嗽、咯痰癥狀逐漸加重，活動后胸悶明顯，步行距離僅約20米。2017年5月5日復查胸部CT示左肺占位最長徑約5.9 cm（圖1A）?；颊哂?017年5月9日、5月23日共行2次納武單抗200 mg，靜脈滴注，每2周1次，用藥過程順利?；颊呖人浴⒖┨?、胸悶有所緩解，步行距離增至100米。

2017年5月25日，患者PD-L1陽性表達檢測結果回報：≥27.2%?；颊咦?017年6月6日起改用派姆單抗150 mg，每3周1次，靜脈滴注。2017年6月22日復查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，腫瘤較前縮小，最長徑約4.1 cm；兩肺門及縱隔多發淋巴結，大致同前。腫物最長徑縮小30.5%，療效評估為部分緩解（partial response，PR）。5次派姆單抗150 mg靜脈滴注后，患者咳嗽、胸悶癥狀繼續緩解，步行距離逐漸增至500米。用藥期間復查血常規、肝腎功能、甲狀腺功能，均未見明顯異常。復查腫瘤標志物示：SCCAg2.8 ng/ml，CEA 6.49 ng/ml，NSE 19.9 ng/ml，CYFRA21-1 5.31 ng/ml，較之前均有所下降。2017年8月29日復查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，最大截面約為3.6 cm×2.4 cm；兩肺門及縱隔多發淋巴結，大致同前；療效評估仍為PR。自2017年9月4日起，患者頭面部、雙前臂、雙手均出現散在圓形和橢圓形皮膚白斑，白斑直徑為0.5～3.0 cm。此后患者白斑逐漸增多、融合，白斑約占體表面積的13%。

2017年12月12日復查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，最大截面約為3.9 cm×3.9 cm；兩肺門及縱隔多發淋巴結無增大，療效評價為SD?；颊卟≡铋L徑無變化，短徑增大，考慮患者PD-L1蛋白表達較低。2018年1月29日完成12次派姆單抗靜脈滴注后，患者步行距離逐漸增至1000米。2018年2月1日，患者腹部、腰部、臀部、雙大腿上段、雙小腿、雙足新見皮膚白斑，周身白斑約占體表面積的25%。2018年2月13日再次改用納武單抗治療。2018年6月20日順利完成共10次納武單抗200 mg輸注。患者卡氏功能狀態（Karnofsky performance score，KPS）評分維持在90分。2018年4月25日復查胸部CT示病灶最長徑為5.7 cm，療效評價可能為PD（圖1B）。患者使用抗PD-1單克隆抗體治療后，無進展生存期為8個月。病灶與基線評估，總療效評價為SD。總生存時間＞18個月。

圖1 晚期肺鱗狀上皮細胞癌患者用藥前后的影像圖片

3 討論

在應用PD-1抑制劑治療的惡性黑色素瘤患者中，3.4%～25.7%的患者會出現皮膚白癜風樣改變[1-2]。皮膚白癜風樣改變與患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間有關，未出現皮膚白癜風樣改變患者的疾病進展和死亡風險是出現皮膚白癜風樣改變患者的2～4倍（P＜0.05）[1-2]。而關于應用PD-1抑制劑治療的非惡性黑色素瘤患者出現皮膚白癜風樣改變不良反應的報道較少。既往有過關于1例好轉的急性髓性白血病患者使用納武單抗后出現皮膚白癜風樣改變的個案報道[3]。結合此病例，其他腫瘤患者出現白癜風樣改變是否亦可擁有較好的臨床獲益尚需進一步研究證實。

皮膚白癜風樣改變的發病機制尚不清楚。有證據表明，它反映了患者對腫瘤的免疫反應。在白癜風皮損的周圍有許多活化的細胞毒性T細胞，這些浸潤的淋巴細胞主要為表達皮膚歸巢受體-皮膚白細胞相關抗原受體的細胞毒CD8+淋巴細胞[4]。而從白癜風患者皮損中分離純化的CD8+T細胞能夠誘導體外培養的自體無損皮膚組織中的黑色素細胞發生凋亡[5-6]。其原因可能是表達正常水平酪氨酸酶、酪氨酸相關蛋白（tyrosinase-related protein，TRP）的黑色素細胞被針對這些“自身”抗原的細胞毒性T細胞反應所破壞。應用PD-1抑制劑的患者之所以出現白癜風樣改變，可能是T細胞活性增加的結果。惡性黑色素瘤患者出現皮膚白癜風樣改變的概率較其他腫瘤高的原因可能為惡性黑色素瘤是一種高免疫原性腫瘤，常過度表達酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、gp100等幾種黑色素細胞系抗原[7]。

綜上所述，關于非惡性黑色素瘤的實體瘤患者應用PD-1抑制劑后并發大面積白癜風樣改變的報道相對少見，而本例患者獲得超過18個月的生存期，提示白癜風是一個有效預知療效的指標，而與特定基因的突變有無關聯值得進一步深入研究。