復方抗骨質增生緩釋片治療膝關節骨性關節炎的對照研究*

施星臣，孫仕華，呂 黎，李曉強 ，王經韜 ，許 筠，余利軍

1蘭州市第二人民醫院，甘肅 蘭州 730046；2甘肅中醫藥大學；3蘭州大學第二醫院；4甘肅省人民醫院

骨性關節炎(osteoarthritis，OA)是世界上最常見的退行性關節病，是超過半數年齡＞65歲人群嚴重疼痛和傷殘的主要原因［1］，隨著老齡化及肥胖人數的增加，OA患者呈增長趨勢［2］。該病的特征是炎癥及軟骨細胞外基質(ECM)降解、滑膜炎、軟骨細胞凋亡和關節間隙變窄導致疼痛［3］和運動局限性。臨床以膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)最常見。OA的發病機制復雜，是多因素交織的結果，但仍不明確［4］。目前多采用保守及手術治療，保守治療包括藥物治療和理療。關節部位理療有明確的療效但維持時間短，膝關節周圍的粘連、瘢痕、攣縮仍影響關節活動，關節屈伸障礙，從而導致KOA的發展與惡化，最終形成惡性循環［5］。相關研究［6］顯示，膝關節炎患者的關節邊緣可有骨質增生，而且滑膜關節囊的炎癥反應可降低滑液在關節內的分泌，相應減少了關節液中的透明質酸鈉水平。玻璃酸鈉膝關節腔內注射也是治療本病的常見方法，但臨床效果只能維持數周［7］。手術治療多見于關節鏡清理手術以及關節置換手術。關節鏡下清理術可取得較好效果，術后患者可在較短時間內恢復關節功能，X線分級Ⅱ級患者應用廣泛清理效果更佳，但中、遠期療效存在爭議［8］。關節置換適用于已產生明顯畸形、關節間隙狹窄或接近消失，保守治療后癥狀持續不減并且疼痛嚴重，發生功能障礙而影響日常生活者［9］。這類手術費用大、風險高、容易出現假體松動等，并且依從性差。KOA為“本虛標實”之證，肝腎虧虛為本，風寒濕邪、氣血瘀滯為標［10］。有研究［11］報道，天然產物提取物可防治OA的進展。祖國醫學認為膝關節骨性關節炎屬“痹證”“痛痹”“骨痹”“鶴膝風”等范疇，有研究［12］表明中藥治療KOA作用顯著。本研究旨在觀察抗骨質增生緩釋片治療KOA的臨床療效，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將蘭州市第二人民醫院骨科門診治療的KOA患者140例按隨機數字表法分為試驗組和對照組各70例，2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標準 參照《膝骨關節炎中醫診療專家共識(2015 年版)》［13］擬定診斷標準。

1.3 納入標準 納入：1)近1個月內膝關節反復疼痛；X線顯示受累關節有骨贅形成；晨僵在30分鐘之內；運動時關節有摩擦音；年齡＞45歲者。2)膝骨關節炎引起的關節痛及功能障礙符合美國風濕病學會功能分級的Ⅱ～Ⅲ級者。3)病膝負重位X線片為1～2級者(1級：無關節間隙狹窄，無或有關節邊緣骨質增生；2級：有關節邊緣骨質增生，關節間隙狹窄，內外側間隙不對稱)。

1.4 排除標準 排除：1)伴化膿性、結核性關節炎患者或局部有軟組織感染者；2)其他因素導致的膝關節內、外翻畸形者；3)有嚴重心臟、腎臟、內分泌系統疾病，或有消化道潰瘍病史者；4)有藥物過敏史者。

1.5 治療方法 治療組口服復方抗骨質增生緩釋片(蘭州市第二人民醫院及蘭州大學第二醫院聯合研制，規格：120片/瓶)8片/次，3次/d，4周為1個療程。對照組使用CJ-WL-017型超短波理療機(濟慈康復器材廠)，將2只5～10 cm電極對置于患部兩電極之間，15～20 min/次，1次/d，4周為1個療程，2組均治療4個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 Lequesne評分 采用國際骨關節炎的評分標準，即Lequesne總指數評價2組臨床效果，見表2。

表2 Lequesne評分標準

1.6.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6檢測 空腹抽取2組患者靜脈血2 mL，離心后取上清液，置-20℃保存待測，ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，實驗步驟按試劑盒說明書進行。

1.7 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件處理數據。服從正態分布的計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Lesquesne指數 1個療程后，2組患者的休息痛、運動痛、關節壓痛、腫脹、晨僵及行走能力均得到不同程度改善，Lesquesne指數呈下降趨勢，第4個療程后試驗組有效率為75.7%(53/70)，優于對照組的65.7%(46/70)，但休息痛、腫脹、晨僵2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，其余各指標比較差異有統計學意義(P＜0.05)，第4個療程后2組Lesquesne總指數比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表 3。

表3 2組患者治療前后不同時間癥狀評分及Lequesne指數比較(±s)

表3 2組患者治療前后不同時間癥狀評分及Lequesne指數比較(±s)

注：組內各療程與治療前比較，△表示P＞0.05，＊表示P＜0.05；第4個療程組間比較，#表示P＞0.05，○表示P＜0.05

組別 時間 休息痛/分 運動痛/分 關節壓痛/分 腫脹/分 晨僵/分 行走能力/分 Lesquesne總指數治療前 1.2±0.8 2.8±0.7 2.0±0.8 1.0±0.7 1.2±0.5 2.8±1.3 9.7±1.6第1個療程 1.0±0.3△ 2.6±0.6△ 1.7±0.6＊ 0.8±0.5△ 1.0±0.4＊ 2.5±1.1△ 8.9±1.4＊試驗組 第2個療程 0.7±0.4＊ 2.3±0.7＊ 1.2±0.4＊ 0.6±0.4＊ 0.7±0.5＊ 2.1±0.9＊ 6.5±1.6＊第3個療程 0.6±0.4＊ 2.0±0.6＊ 0.9±0.5＊ 0.5±0.4＊ 0.6±0.5＊ 1.8±0.8＊ 5.7±1.2＊第 4 個療程 0.5±0.6＊# 2.0±0.5＊○ 0.9±0.4＊○ 0.5±0.3＊# 0.5±0.4＊# 1.4±0.6＊○ 5.4±1.6＊○治療前 1.1±0.6 3.2±0.7 1.9±0.6 1.2±0.3 1.2±0.5 3.0±1.2 9.4±1.3第1個療程 1.0±0.3△ 2.8±0.4＊ 1.9±0.4△ 1.1±0.5△ 1.1±0.5△ 2.8±1.1△ 9.3±1.5△對照組 第2個療程 0.8±0.3＊ 2.5±0.4＊ 1.7±0.3＊ 0.8±0.4＊ 0.8±0.5＊ 2.5±0.9＊ 8.5±0.6＊第3個療程 0.8±0.4＊ 2.6±0.5＊ 1.6±0.6＊ 0.9±0.3＊ 0.6±0.2＊ 2.3±0.7＊ 7.7±1.2＊第4個療程 0.6±0.3＊ 2.4±0.5＊ 1.5±0.4＊ 0.5±0.2＊ 0.5±0.2＊ 1.8±0.6＊ 7.4±1.6＊

2.2 血清 TNF-α，MMP-9，IL-1，IL-6 水平 第 1個療程后 2 組患者TNF-α、MMP-9、IL-1、IL-6 水平呈下降趨勢，第4個療程后2組血清學各指標比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表 4 2 組患者血清 MMP-9，TNF-α，IL-1，IL-6 水平比較

3 討論

Lequesne指數為休息痛、運動痛、關節壓痛、腫脹和晨僵行走能力的綜合評估。本研究結果表明4個療程后休息痛、腫脹和晨僵2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，其余各指標2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。與隨機對照試驗的薈萃分析研究結果一致［14］。表明復方骨質增生緩釋片治療膝關節骨性關節炎臨床有效性明確。

MMP-9是基質金屬蛋白酶超家族中分子量最大的糖化蛋白酶，屬于明膠酶B，又稱Ⅳ型膠原酶，主要來源于巨噬細胞和中性粒細胞，其次來源于破骨細胞，MMP-9不僅能降解細胞外基質還能導致骨質破壞。近年研究［15］表明OA患者的軟骨、滑膜、滑液中MMP-9水平高于正常對照組，且隨著病變程度的加重其表達水平逐漸增高。

炎癥因子是由免疫細胞產生的具有高活性的小分子蛋白質。常見炎癥因子包括TNF-α、IL-1、IL-6等［16］。TNF-α由T淋巴細胞分泌，是一種炎癥前體細胞因子，在感染、炎癥和免疫應答體系中起重要作用，直接引起損傷局部白細胞聚集，釋放炎癥介質。OA患者炎癥因子升高可能與滑膜炎的癥狀有關［17］。IL-1主要由巨噬細胞產生，具有廣泛的生物學效應，而參與炎癥反應是其重要功能之一。IL-6主要由T淋巴細胞產生，能夠激活B淋巴細胞和T淋巴細胞，釋放出急性期反應蛋白，通過對免疫功能與細胞生長分化的調節，誘導炎癥反應發生，參與多種生理和病理過程［18］。

故MMP-9、TNF-α、IL-1和IL-6指標可用來評估OA的進展程度，本研究觀察不同治療時期患者血清中的 MMP-9、TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，以闡明復方抗骨質增生膠囊治療KOA的可能作用靶點，結果表明，第4個療程試驗組各指標均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示復方抗骨質增生膠囊治療KOA臨床療效顯著，作用機制可能為對抗炎性因子的表達。