原發性高血壓患者左心室舒張功能障礙與微量白蛋白尿的關系研究

陳斌 黃進宇 周亮 楊建敏 葉顯華 童國新 許軼洲

射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）是左心室舒張功能障礙而收縮功能正常的臨床綜合征[1-2]。其發病率和病死率與射血分數減少型心力衰竭（HFrEF）相當，約占心力衰竭總數的40%左右[3-4]。既往認為HFpEF患者的預后優于HFrEF患者，但有研究發現他們的預后均較差[5]。在HFpEF患者中，高血壓是最常見的危險因素，其流行率約占50%～84%[6]。收縮壓每升高10mmHg，進展成HFpEF的概率要比HFrEF高13%[7]。由于高血壓進展成HFpEF的風險極高，美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟學會（AHA）甚至將高血壓歸于HFpEF A期[8]。因此盡早篩選出高血壓患者中潛在的HFpEF患者，并盡早給予治療，一定程度上可以改善HFpEF患者的預后。血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）濃度在HFrEF患者中明顯升高[9-10]，目前NT-proBNP是失代償性心力衰竭的重要標志物[11]。雖然左心室舒張功能障礙患者NT-proBNP也可輕中度升高，但往往與左心室肥厚相關，用其來篩查人群早期左心室功能障礙尚不充分[12]。微量白蛋白尿（UM）常見于原發性高血壓患者，不僅是腎功能損害的獨立預測因子，也是心血管疾病的高危險因子[11，13]。因此，本研究通過觀察未經藥物治療的原發高血壓患者UM與早期左心室舒張功能障礙的關系，旨在尋找舒張功能障礙的早期標志物，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1月至2018年1月入住本院心內科未經藥物治療的原發性高血壓患者106例，其中男 55 例，女 51 例，年齡 18～56（36.73±8.39）歲。排除標準：繼發性高血壓；糖尿病；妊娠高血壓；冠心病；先天性心臟病或瓣膜病；腎功能不全及可影響腎功能的系統性疾病。高血壓診斷標準：不同時間段測量3次血壓均＞160和（或）95mmHg，同時要求其24h動態血壓平均壓＞140和（或）90mmHg。根據心臟超聲檢查結果計算舒張早期血流峰值速度（E）/舒張晚期血流峰值速度（A）比值，E/A≥1視為舒張功能正常，E/A＜1視為舒張功能障礙，舒張功能正常組40例，舒張功能障礙組66例，兩組性別、年齡、BMI比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 方法 入院后所有患者分別測量身高、體重，計算BMI，測量靜息狀態下的血壓，同時用動態血壓監測儀測量24h血壓，每30min測量1次，動態心電圖監測24h心率。隨機留取患者尿液，采用美國貝克曼庫爾特AU480全自動生化儀測定UM、血肌酐、血葡萄糖水平。入院后留血并用Getein1100熒光免疫定量分析儀檢測血漿NT-proBNP水平。采用Philips iE33超聲儀，探頭頻率為3～5MHz，測量舒張期左心室后壁厚度（LVPWd）、舒張期室間隔厚度（IVSd）、左心室舒張末期內徑（LVIDd）、射血分數（EF）及左心室短軸縮短率（FS）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 統計學處理 采用SPSS 24.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用多元逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血肌酐、葡萄糖、UM、血漿NT-proBNP水平、血壓及超聲指標比較 見表2。

表2 兩組患者血肌酐、葡萄糖、UM、血漿NT-proBNP水平、血壓及超聲指標比較

由表2可見，舒張功能障礙組UM、LVPWd、IVSd、SBP、DBP均高于正常組（均P＜0.05），血肌酐、葡萄糖、LVIDd、EF、FS、心率及NT-proBNP兩組比較差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表3 舒張功能障礙的影響因素分析

2.2 舒張功能障礙的影響因素分析 見表3。

由表3可見，以心臟舒張功能障礙是否降低（E/A≥1=0，E/A＜1=1）為因變量，以 UM、LVPWd、IVSd 、SBP、DBP為自變量，logistic回歸分析顯示，UM是心臟舒張功能障礙的獨立危險因素（P＜0.05）。

3 討論

NT-proBNP主要由心室合成并分泌，當室壁張力升高或心肌肥厚時分泌增加，NT-proBNP升高作為診斷HFrEF標準之一，在臨床應用已經非常普遍。HFpEF患者也可表現為NT-proBNP升高，但HFpEF早期心肌并不肥厚，同時室壁張力往往不升高，所以HFpEF早期NT-proBNP往往在正常范圍。此時，通過NT-proBNP來判斷是否存在HFpEF往往較困難。

2004年心腎代謝綜合征作為一個整體疾病被提及，內皮功能障礙是它們的共同特點。心腎綜合征患者可見內皮受損[14]，而有報道稱HFpEF患者也表現為內皮功能障礙[15]。Borlaug等[16]發現HFpEF的高血壓患者其內皮功能受損。血管內皮細胞是微血管功能的主要調節者。微血管功能障礙可引起應激性心肌灌注受損，這會導致心肌缺血、微血管梗死、血管稀疏及周圍纖維化，最終導致HFpEF[17]。Mohammed等[18]通過對尸解的心臟標本研究發現，HFpEF患者較對照組的微血管稀疏及纖維化更嚴重。最近的證據表明，HFpEF患者微血管缺血導致舒張功能儲備異常[19]。有研究發現，腎臟內皮細胞功能受損后，毛細血管內滲出的蛋白增多，即早期的腎功能受損表現為UM，UM是高血壓患者腎功能損害和心血管并發癥的獨立危險因素[20]。

因此，本研究入選24h動態血壓升高的患者，同時未經藥物治療，這樣可排除因藥物對UM、心臟結構及功能的影響。本研究發現，舒張功能障礙組SBP及DBP較舒張功能正常組明顯升高，差異有統計學意義，這一定程度上說明了高血壓是舒張功能障礙的危險因素。舒張功能障礙組LVPWd也較舒張功能正常組肥厚，且有統計學意義。高血壓是引起心肌肥厚的重要因素，心臟為了克服增加的后負荷，心肌代償性肥厚及纖維化。舒張功能障礙組血壓較舒張功能正常組升高明顯，這一定程度上也解釋了舒張功能障礙組心肌較正常組肥厚的原因。心肌舒張功能主要受心肌主動松弛速度及心肌順應性影響，心肌主動松弛主要是肌漿網對鈣離子的攝取和鰲合，這是一個消耗能量的過程，心肌順應性則主要受心肌肥厚及纖維化影響。雖然舒張功能障礙組心肌較正常組肥厚，但回歸分析并無意義。舒張功能障礙早期，影響心肌舒張功能主要是心肌主動松弛速度，而不是心肌肥厚。舒張功能障礙早期主要是心肌微血管內皮功能障礙及毛細血管密度下降，這導致心肌供血、供氧不足，引起心肌主動松弛速度下降，最終表現為舒張功能障礙。內皮細胞功能障礙在腎臟的早期表現為UM，這也與本研究相一致，即UM與早期舒張功能障礙相關，因此UM可作為原發性高血壓患者舒張功能障礙的早期標志物。